摘要

强迫症(OCD)患者通常在没有实际威胁的情况下表现出持续的回避行为。强迫症对生活质量的影响和患者之间的异质性使得寻找新的大脑-行为干预目标十分有必要。基于啮齿类动物和非人灵长类动物持续回避行为的机制和解剖学研究，本研究的目标是测试持续回避行为相关网络中的连接是否能预测强迫症相关的伤害回避(HA；持续回避行为的一种特质指标)。使用静息态fcMRI、交叉验证弹性网络和泊松广义线性模型，本研究测试了哪些连接显著预测了训练组(n=73；71.8%女性；nHC=36，nOCD=37)中的HA、与并发症的稳健性，以及在测试组(n=30；56.7%女性；nHC=15，nOCD=15)中的可重复性。研究结果发现，右背侧前扣带回与右侧基底外侧杏仁核(R_dACC-R_BLA)之间的更强反向连接以及右腹侧前岛叶与左腹侧纹状体(R_vaIns-L_VS)之间的更强前向连接和各组中的更大HA相关。dACC-BLA关系在控制强迫症患者的并发症和药物治疗后具有稳健性，并且能够预测测试组中的HA。总的来说，dACC-BLA反向连接与HA的关系在各组中都具有稳健性和可靠性。研究结果支持跨物种持续回避相关网络与强迫症的相关性，这对于精准治疗方法的开发具有重要借鉴意义。

引言

强迫症(OCD)通常是一种以持续复发的回避反应和过度寻找安全为特征的疾病，这严重影响了患者的生活质量。鉴于许多强迫症患者对常规治疗不完全应答或耐受，因此开发新的干预措施至关重要。阐明与持续回避相关的神经网络异常，可以提供反映强迫症潜在病理生理过程的客观标志物，并作为指导开发新型精准治疗方法的靶点。

大量啮齿类动物模型研究表明，皮质-杏仁核-纹状体网络连接的改变与持续回避行为之间存在因果联系。这些研究表明，基底外侧杏仁核(BLA)和前边缘皮层(PL；与灵长类动物的dACC相似)中的神经元在不确定性决策和学习过程中起着重要作用。这些区域与腹侧纹状体(VS)共同支持啮齿类动物的持续回避行为表达。此外，激活PL-BLA或BLA-VS并抑制PL-VS投射可促进回避行为，反之则减少回避行为。因此，与VS相反的PL和BLA投射可能反映了相互竞争的行为控制机制，当不确定性/冲突较高时，需要PL-BLA投射来调节回避行为。进一步探索这个皮质-杏仁核-纹状体网络发现，前岛叶(aIns)和外侧眶皮层(LO)向喙侧PL有兴奋性投射，通过抑制这些皮质-皮质投射可促进反应预防训练中消退后的持续回避行为。

非人灵长类动物(NHP)和人类的皮质-杏仁核-纹状体网络结构以及功能组织与啮齿类动物文献有很大的重叠，为加深对强迫症患者持续回避神经机制的理解提供了起点。非人灵长类动物中的dACC神经元(类似于啮齿动物PL环路)对威胁和奖励信息做出反应，这些信息在不确定的背景下指导行为控制。非人灵长类动物的vlPFC各亚区(BA42/11(与啮齿类动物的aIns/LO和人类的vlPFC/lOFC(BA47/45/44)相似)和BLA)之间存在投射；而vlPFC神经元对解决与威胁vs奖励和价值辨别相关的不确定性偏好作出反应。非人灵长类动物的vlPFC病变会损害不确定性下的学习，降低了对学习到的偶然性变化作出适当反应的能力。这表明vlPFC和dACC在结合现有/先验信念与当前可用信息以优化价值选择方面发挥了关键作用。与此相一致的是，vlPFC(BA47/12)是一个重要的整合区域，在典型的腹侧和背侧注意网络之间进行注意控制信号的转换。

与大量关于持续回避行为的动物研究以及强迫症患者情感加工和执行功能的文献相比，目前针对强迫症患者持续回避的神经网络研究较少。Gillan及其同事基于感兴趣区域(ROI)的fMRI研究发现，相对于健康对照组，强迫症患者的持续回避与尾状核的过度激活相关。此外，静息态功能连接(rs-fcMRI)已被广泛用于比较强迫症(OCD)与健康对照组(HC)中神经网络的内在组织。有研究称，OCD患者的一些持续回避网络区域之间存在低连接，包括在VS-dACC、OFC-VS以及aIns与更广泛的皮质-丘脑通路区域之间(如外侧PFC)。而VS-OFC与VS-ACC以及背侧纹状体区域与外侧PFC之间存在超连接。这些关于OCD全脑rs-fcMRI结果的不一致性可能是由于种子/网络选择的差异、样本间年龄和症状持续时间的差异、药物治疗情况或总体症状异质性所致。

然而，尽管现有研究提出了关于强迫症神经网络组织的相关假设，并与影响啮齿类动物和非人灵长类动物威胁相关回忆和学习的网络重叠，但它们并未建立在与持续回避行为有关的神经网络机制理解上。使用约束网络(图1)有助于识别这种机制模型，从而阐明与强迫症个体持续回避相关的神经网络异常。此外，虽然上述研究检查了强迫症的神经相关性，并表明强迫症个体的皮质-纹状体-丘脑-皮质网络存在缺陷，但在强迫症相关行为中涉及不同的网络，这些行为导致了特异性的持续回避行为。例如，在健康对照组中对引起焦虑刺激的消退减少与左侧杏仁核和ACC之间的连接减少有关，而健康对照组中的强迫症相关特质(如避害行为)显示与活动改变有关，包括更大的额叶-杏仁核连接。

图1.持续回避相关网络和相关区域图示。

受啮齿类动物和非人灵长类动物持续回避机制的研究启发，本研究旨在：1)确定持续回避相关神经网络的内在功能连接指标；2)检验这些关联在考虑其他强迫症症状和共病抑郁症与焦虑症后是否仍然存在；3)检验结果在测试组中的重复性。

方法和材料

参与者

本研究招募了106名右利手参与者(年龄在18-35岁之间；强迫症组n=54；健康对照组n=52)。样本被随机分为训练组(70%)和测试组(30%)，每个组中强迫症患者(OCD)和健康对照组(HC)参与者的比例相等。

程序

对个体进行MRI禁忌症和惯用手的筛查。符合条件的参与者签署知情同意书(经匹兹堡大学机构审查委员会批准)，并完成临床评估。然后，参与者在匹兹堡大学磁共振研究中心接受功能磁共振成像(fMRI)检查，并收集参与者的结构像、静息态扫描数据。

临床评估

使用《结构化临床访谈DSM-5(SCID-5)》进行诊断评估。采用强迫特质核心维度问卷(OC-TCDQ；回避行为(HA)和不完整感(INC)分量表)、耶鲁-布朗强迫症量表(YBOCS)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)和汉密尔顿焦虑量表(HAMA)来检验假设。参与者还完成了全国成人阅读测试(NAART-R)以测量患病前的语言智商，相应的人口统计学信息如表1、2所示。

表1.训练组：人口统计学和临床变量。

表2.测试组：人口统计学和临床变量。

符合强迫症诊断标准(SCID-5)且耶鲁-布朗强迫症量表(YBOCS)得分＞16的参与者被纳入研究。患有囤积症的个体被排除。健康对照组(HC)没有精神疾病史或物质滥用/使用障碍史，并且如果其一级或二级亲属有强迫症病史则被排除(额外的预筛选和纳入/排除标准)。两名强迫症患者因为在放射学检查中发现了意外的异常情况而被排除在外。另外一名健康对照组参与者因过度运动(逐帧位移；fwd＞.5mm)被排除。最终样本包括52名强迫症患者和51名健康对照者。

数据被随机分成训练组(占数据的70%；nHC=36，nOCD=37；表1)和测试组(占数据的30%；nHC=15，nOCD=15；表2)。分组样本在感兴趣的临床测量指标、年龄、智商、性别分布、用药情况(SSRI单药治疗；训练组为17/37，测试组为3/15)、或运动方面没有显著差异(所有p＞.05)。连续测量指标使用独立样本t检验进行比较，而分类测量指标使用Pearson卡方检验进行比较。当数据集或组间的方差存在显著差异时，调整自由度。

成像数据预处理

使用基于Nipype 1.7.0(RRID:SCR_002502)的fMRIPrep 20.2.6(RRID:SCR_016216)进行预处理。

Rs-fcMRI方法

基于人类和NHP的细胞结构同源性以及之前的NHP解剖研究选择ROIs。典型的背侧和腹侧岛叶坐标选自Deen等人(2011)的研究。使用标准MNI模板坐标(表3)分别绘制左右半球的球形4mm ROI，并使用NiLearn的NiftiSphereMaster(0.10.1)提取原始时间序列(体素平均)。对提取的信号进行平滑(6mm-fwhm)、去噪、带通滤波(0.01-0.1Hz)和标准化(NiLearn；signal_clean；RRID:SCR_001362)。使用(MATLABv2019a；RRID:SCR_001622)在具有已知直接解剖投射关系的区域(基于NHP示踪和人类纤维束数据确定)执行成对Pearson相关性分析(r-z’转换)。本研究未对偏侧性作出具体假设，因此将左右两侧的ROIs分别进行处理(共87个功能连接)。

表3.ROI坐标。

假设检验分析

训练组

本研究使用弹性网络回归(lassoglm；MATLABv.2019a；RRID:SCR_001622)进行HA相关特征的选择(不是正则化)。为了确定哪些连接或人口统计变量能够可靠地预测HA，本研究在9个α水平(0.1-0.9)上运行了基于泊松分布的10折交叉验证弹性网络模型。每个CV折都经过分层处理，以确保OCD组和HC组的参与者比例相似。α水平决定了Lambda 1(预测变量数量的缩减)与Lambda 2(回归系数的惩罚)之间的平衡。OC-TDCQ-HA评分是因变量(DV)，潜在的预测因子包括所有相关的成对连接以及年龄、运动、性别和NAART-R。本研究使用最小λ阈值来减少参数空间，并确定在多元回归分析中包含哪些连接。

为了确定第一步的结果是否特定于HA而不是组成员，本研究运行了第二个10折交叉验证弹性网络模型，用于在逻辑回归中预测组别。将非零rs-fcMRI特征和特征选择阶段的人口统计变量作为自变量(IVs)输入泊松广义线性模型(GLM；fitglm；Matlab 2019a)，以HA作为因变量(DV)来确定整体模型拟合度并检验非零特征的统计显著性。

强迫症预测因子的稳健性

在控制了焦虑(HAMA)、抑郁(HRSD)、OC-TCDQ-INC、强迫症症状(YBOCS)和抗抑郁药物使用情况后，本研究使用第二个泊松GLM模型来检验这些特征在控制了潜在协变量后的稳健性。

测试组

广义线性模型使用由训练样本得出的非零特征来测试相同连接是否可以推广到测试子样本。鉴于该子样本的自由度有限，本研究并没有对所有潜在协变量的稳健性进行测试。相反，本研究测试了网络特征在考虑SSRI状态和运动后是否稳健。根据非零预测变量的最终数量，对所有模型进行Bonferroni多重比较校正。

二次分析

另一种特征选择方法是，使用前向逐步回归来预测训练组中的HA，并在测试组中测试所选特征。

结果

训练组中的特征选择与模型

预测OCTCQ_HA症状的泊松弹性网络模型在α的6/9个水平(.3、.4、.6、.7、.8和.9)上收敛。其中三个模型收敛于双特征模型(R_dACC-R_BLA，R_vaIns-L_VS)，另外三个模型收敛于单特征模型(R_dACC-R_BLA；图2)。

图2.A)使用弹性网络选择非零连接作为HA的可靠预测因子。B)主训练组泊松GLM中的特定连接估计(DV=HA)。C)部分依赖图显示了HA与每个连接之间的关系，同时保持其他连接不变。D)在控制潜在协变量后，对每个连接的说明和系数估计。

鉴于预先假设dACC-BLA和vaIns-VS连接与HA相关，本研究采用了双特征解决方案。将非零连接(非正则化)输入泊松GLM模型中。整体双特征模型相较于常量模型的拟合是显著的(p＜.0001)。在整个训练组样本中，R_dACC-R_BLA之间较强的反向连接(p＜.0001)和R_vaIns-L_VS之间较强的前向连接(p＜.0001)与更大的HA相关。

强迫症HA的rs-fcMRI预测指标的稳健性

在强迫症组中，R_dACC-R_BLA连接与HA的关系在考虑抑郁程度(HRSD17)、焦虑程度(HAMA)、不完整感(OC-TCDQ-INC)、总体强迫症状严重程度(YBOCS)、抗抑郁药物使用(是/否)和运动情况后依然稳健(p=.0006)。在控制这些变量后，R_vaIns-L_VS连接与HA的关系不再显著(p=.123)。这两种连接与HA之间的关系在健康对照组中也存在，但纳入这些协变量后并不稳健。

测试组中的可重复性

本研究在训练组中使用弹性网识别出的相同两个非零连接，以测试它们是否显著预测了在保留的测试子样本中的HA(图3)。部分再现了训练子样本的结果。在测试样本中，R_dACC-R_BLA之间的内在连接是HA的可靠预测因子(p＜.0001)。在该子样本中，特质HA与R_vaIns-L_VS连接之间的关系并不显著(p=.441)。整体双特征模型相对于常量模型的拟合在该子样本中也显著(p=.0001)。由于测试样本较小，本研究没有测试强迫症组内或整个测试样本中所有潜在混淆因素的稳健性。在排除3名服用抗抑郁药物个体并控制运动因素后的整个测试组样本中，R_dACC-R_BLA与HA之间的关系仍然显著(p＜.0001)。而R_vaIns-L_VS的效应仍然不显著(p=.607)。

图3.A)测试样本的GLM图示和系数。B)HA和R_dACC-R_BLA连接的部分依赖图。C)排除药物治疗和控制运动后的重复效应和相关系数说明。

二次分析的结果与上述结果一致。

结论

本研究的目标是更好地理解在啮齿类动物和非人灵长类动物中发现的持续回避行为的结构和网络模型，以阐明有无强迫症的个体中特质HA的神经机制。本研究使用rs_fcMRI，并结合理论和数据驱动方法，验证了本文所提出的假设，即R_dACC-R_BLA之间更强的反向连接以及R_vaIns-L_VS之间更强的正向连接，与更大的HA相关，而与强迫症诊断无关。在训练样本中，dACC-BLA连接在控制强迫症患者的共病症状或药物状态后依然稳健，并且在测试样本中，dACC-BLA连接与HA相似。通过使用这种范式来理解特质水平HA的内在神经网络机制，将有助于提供指导风险检测的神经标志物以及行为和神经调节干预的神经靶点。

参考文献：Ghane M., Trambaiolli L., Bertocci M.A., Martinez-Rivera F.J., Chase H.W., Brady T., Skeba A., Graur S., Bonar L., Iyengar S., Quirk G.J., Rasmussen S.A., Haber S.N. & Phillips M.L., Specific patterns of endogenous functional connectivity are associated with harm avoidance in OCD, Biological Psychiatry (2024), doi: https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2023.12.027

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