2008年，当Vicki Losick获得博士学位并加入卡内基科学研究所（Carnegie Institute for Science）的果蝇实验室时，该实验室的负责人宣布，他希望他的博士后能够推出新的研究领域。她选择了一个当时流行的焦点：干细胞，即可分化成其他细胞类型的全能性细胞，在胚胎发育和成人组织的更新中发挥关键作用。Losick想知道它们是否也有助于伤口修复。因此，她和另一位博士后Don Fox开始用一根细针刺伤果蝇，希望记录干细胞的救援情况。

相反，两位博士后独立工作，他们分别看到伤口附近的其他细胞表现怪异。细胞生长并准备通过DNA复制进行分裂。然后停滞不前，每个细胞都留下一个单一的、扩大的细胞，有多个基因组拷贝。“我很震惊，”现在在波士顿学院的Losick回忆道。

几天后，当她和Fox观察苍蝇伤口部位时，他们看到这些所谓的多倍体细胞是主要的伤口愈合者，而并非干细胞。在穿刺部位，具有多个细胞核的超大细胞迅速闭合伤口。“与此同时，我们发现了同样与干细胞无关的现象，”Fox回忆道。

从那时起，两位科学家对多倍体细胞的迷恋只增不减。大多数植物和动物细胞是二倍体，它们的基因组由两组染色体组成，每组染色体分别来自父母。具有一组或多组额外染色体的多倍体细胞曾经被认为是有害的异常，与癌症的发生密切相关[1]。但Losick说，现在很明显，“多倍体“在果蝇中很普遍，我认为在人体中也是如此。事实上，一些数据表明，在成年期，人类心脏中80%的细胞是多倍体，而出生时并非如此。

巨型癌细胞的大细胞核（粉红色，中间）具有多组染色体，可帮助肿瘤在治疗中存活。来源：JINSONG LIU; XIAORAN LI

随着多倍体细胞变得普遍且似乎至关重要，这个曾经晦涩难懂的话题现在汇集了癌症研究人员、发育生物学家、进化生物学家、细胞生物学家和农业科学家。2023年5月，大约150名研究人员聚集在佛罗里达州参加Losick帮助组织的会议“Polyploidy Across the Tree of Life”[2]，交流来自不同领域的研究进展。“交叉利益的数量简直令人难以置信，”匹兹堡大学发育生物学家Shyama Nandakumar说。

这项研究工作揭示了几个自然有助于驱动多倍体的基因，证明它不仅仅是细胞事故。研究人员发现了从植物细胞到心脏的组织发育过程中多倍体细胞形状变化的线索。他们收集的证据表明，多倍体细胞是应对压力的各种组织和器官的基本反应，从果蝇受伤到人类肺、肝和肾的疾病和损伤。多倍体细胞“是干细胞的替代品，”杜克大学的Fox建议。

多倍体可能不仅是一种应对单个生物体的方法，而且适用于全部物种。大约30%的植物是完全多倍体的，这意味着它们所有细胞的染色体数量都是其祖先的两倍或更多。少数动物也是如此，例如蝾螈。进化生物学家发现，与二倍体生物相比，多倍体生物往往处于竞争劣势，这引发了关于为什么这种性状持续存在的问题。通过精确定位数百万年前基因组复制发生的时间，研究人员瞥见了一个潜在的答案:多倍体可能帮助物种抵御灾难性的环境变化。在各种空间和时间尺度上，多倍体都是一种“损伤反应”（ damage response），佛罗里达大学的植物进化生物学家Douglas Soltis建议。“这是无人问津的最重要的进化事件。

近一个世纪以来，科学家们已经认识到多倍体细胞可以通过多种方式出现。有时细胞分裂在中途被中断，复制的DNA卡在亲本细胞中，而不是在子细胞之间分裂。在其他情况下，细胞融合形成具有多个细胞核的单个细胞。不论哪种情况，结果都是形成更大的细胞。“通过变成多倍体，[细胞]改变了它们的物理性质，”Losick说。

这些多倍体细胞有时是有害的，即使在进行化疗和放疗等治疗时，它们仍然可能促使癌症的发展或继续存在。在某些情况下，多倍体细胞也可能对肾脏和肝脏造成损害。但Losick和Fox在他们研究果蝇伤口时发现了另一种潜在的功能。当在查阅科学文献以寻找类似发现时，他们了解到其他研究小组已经观察到多倍体细胞在受疾病或应激影响的组织中出现，包括受伤的肝脏。因此，两人进一步对果蝇系统进行深入探索。结果发现，多倍体细胞的数量以及单个细胞中的细胞核和基因组的数量取决多种因素，包括伤口大小。

最重要的是，当他们通过修复与染色体倍增或细胞融合相关的基因来抑制多倍体细胞的产生时，伤口无法愈合。甚至在2013年Carnegie[3]研究组报告这一发现之前，杜兰大学的果蝇生物学家Wu-Min Deng在受伤的果蝇卵巢中也发现了同样的现象[4]。Fox说，这些出版物标志着“再生生物学的新前沿”。

染色体失控

大多数物种的细胞通常具有两组匹配的染色体数量（N）。然而，有一些过程可以使细胞获得额外的染色体集合，这种情况被称为多倍体。多倍体能够改变细胞的外观并赋予其新的特性，有时甚至可能导致新的物种的形成。

来源：A. MASTIN/SCIENCE

Fox，Losick和其他人也记录了细胞如何促进伤口愈合。在果蝇中，一些巨型细胞迅速填塞穿刺伤口的空隙，由于它们具有多个基因的多个拷贝，因此可以生产更多的蛋白质以加速伤口愈合。例如，在刺伤导致肌肉受损的情况下，这些细胞会大量制造肌球蛋白，有助于肌肉的收缩。Losick认为，多倍体细胞的额外DNA还可能使它们能够对抗由引发DNA损伤的炎症引起的损伤，防止正常的二倍体细胞死亡，从而促进愈合。

类似的过程也发生在受到毒素伤害的小鼠肾脏以及遭受脱水、创伤、感染或其他压力的人类肾脏中。在五月份的会议上，佛罗伦萨大学细胞生物学家Letizia De Chiara报告说，她和佛罗伦萨肾脏病学家Paola Romignani观察到新形成的多倍体细胞迅速吞噬受伤区域，促进小鼠的肾功能恢复。她和她的团队还研究了那些器官逐渐衰竭的人的肾脏活检样本。许多多倍体细胞充斥着这些肾脏。她在会议上报告说，在从急性肾损伤中康复的人中，这种细胞的数量会随着时间的推移而减少。

然而，一旦它们完成了对伤口的控制工作，多倍体细胞必须被关闭，因为这些超大细胞的积累可能是有害的。例如，Florence[5]的研究小组2022年报告说，多倍体细胞可能导致疤痕和慢性肾衰竭。但Losick的研究生Loiselle Gonzalez发现，某些类型的疤痕本身可以帮助控制这些细胞的数量。当她阻止受伤果蝇形成疤痕时，多倍体细胞继续形成，伤口永远不会完全愈合，她在五月的会议上报告说：“疤痕组织，包括纤维化，可能是限制多倍体细胞增殖所必需的。”Losick表示。

在受伤之前，果蝇腹部的细胞（粉红色轮廓）大小大致相等且排列良好（第一张图片），但之后细胞融合并成为包含许多细胞核的巨人（绿色）。来源：LOSICK LAB/BOSTON COLLEGE

Losick 已经确定了一种有助于控制果蝇多倍体的蛋白质：一种名为YAP1的哺乳动物分子，在果蝇中相当于yes1基因的转录调节因子。已知YAP1有助于调控控制器官大小的基因。事实证明，它还刺激昆虫伤口愈合中的多倍体细胞，并在其活性下降时抑制该过程。佛罗伦萨研究小组发现YAP1在小鼠肾脏中具有相同的作用。“令人惊讶的是，我们在果蝇[腹部]和哺乳动物肾脏中看到了非常相似的东西，”罗马尼亚尼说。

小鼠研究表明，在正确的时间抑制YAP1可能会使受损的肾脏不太可能产生有害的疤痕，De Chiara说。她和她的同事正在动物模型中研究这种可能性。一些生物技术公司正在开发针对YAP1途径的药物，它们也可能有助于克服多倍体细胞的不利影响。

靶向多倍体细胞的药物也可能有助于抵消其最具破坏性的影响之一：它们帮助癌细胞抵抗治疗的能力。在大多数肿瘤中，至少有少数细胞转化为非分裂的多倍体巨细胞，其额外的遗传物质使它们对化疗或放疗具有抗性。这些细胞似乎也具有物理特性，如增加运动性和弹性，提高它们离开肿瘤部位并定植身体其他部位的能力，约翰霍普金斯大学医学院的研究人员去年在bioRxiv上报道[6]。

霍普金斯大学的另一个研究小组发现了一种多蛋白复合物，它似乎在细胞的弹性中起着关键作用。当他们在多倍体细胞中抑制复合物的CDK9蛋白质成分时，这些细胞暴露于抗癌药物时无法存活，这表明耐药性癌症中存在潜在的治疗靶点，他们在会议上报告说。

尽管多倍体细胞在受损或应激组织中可能会发挥短期的有益作用，但它们在癌症组织中滞留却会造成威胁，那么为什么多倍体在某些物种（包括小麦、草莓和甘蔗等作物）中已持续了存在了数代，几乎在每个细胞都是多倍体？在大多数作物物种的演化历史中，两个或多个不同的亲本杂交，它们的基因组合并在一起而不是还原为二倍体。有时这些连接的基因组会再次复制，例如，小麦有六组染色体;草莓有八组染色体。与生长和养分相关的关键基因的多个拷贝可以促进作物生长出更密集的谷物头，更大的果实和更高，更甜的茎。

这些特征可能会让人类消费者感到满意，但对于植物本身来说，“大多数情况下（如果不是全部的话），全基因组复制实际上是不适应的，”根特大学进化生物学家Yves Van de Peer说。例如，多倍体植物需要更多的养分，并且似乎比二倍体植物生长得慢。然而，这种特质仍然存在，Van de Peer认为答案再次归结为应对压力。

他和他的同事们开始确定野生植物物种的基因组何时复制，看看是否有任何模式。他们发现许多重复发生在大约6600万年前，就在一颗小行星撞击地球并导致大规模灭绝的时候。这一趋势在对数十种植物基因组的进一步分析[7]中得到了验证，该分析揭示了气候变化或冰川时期全基因组复制的额外浪潮。

“起初我对Van de Peer的观点持怀疑态度，” Soltis说。“但它仍然经得起时间的考验。例如，Van de Peer的团队发现[8]，一些拟南芥属（植物生物学研究中经常使用的属）在过去200万年的寒冷时期变成了多倍体。2019年，哈佛大学进化生物学家Charles Davis[9]得出结论，一类名为Malpighiales的热带开花植物在大约5000万年前的强烈气候变暖时期经历了全基因组复制。如今，该植物类群包括大约16000个种，这表明多倍体细胞在帮助应对伤害方面的重要性超过了其潜在的负面影响。

当浮萍被迫变成多倍体时，它的细胞，以及它的叶子，变得比正常（左）大得多（右）。来源：AUDREY BURR

Van de Peer认为，多倍体基因组的遗传灵活性增加，使其能够快速适应新的压力，并度过消灭大多数正常植物和动物的灾难性事件。全基因组复制的模式“表明多倍体具有短期的，甚至可能是直接的进化优势，”Van de Peer说。

在会议上，他提供了支持这一想法的计算机建模和实验结果。他的团队创造了成群的数字生物，这些生物被赋予了“基因”，这些基因可以激活虚拟轮子，使生物体向右移动，以一定的速度前进，或者避开或接近其他生物。

在某些生物类群中，个体通常拥有一个"基因组"拷贝，而在其他类群中则有两个基因组拷贝。为了测试这两种类型的适应性，Van de Peer进行了实验，评估了个体沿着网格移动以寻找数字“食物”的程度。那些只有一个基因组的个体在一开始表现更出色，直到研究人员使食物变得稀缺。"然后多倍体个体开始表现出更极端的行为，"Van de Peer说。它们迈出了更大的一步，找到了更多的食物，甚至通过合作掠夺竞争对手。最终，只有一个基因组的群体灭绝了。这项研究"证实了在高压力环境下，拥有重复的基因组是一项优势，"他在2019年[10]在PLOS ONE上报告。

“它们能够胜过二倍体版本的事实是一个了不起的实验结果，” Soltis说。“肯定有着重要的原因。”

现在，Van de Peer相信他已经找到了答案。他发现，在具有两倍基因组的生物体中，基因形成了更多的相互作用网络。这些网络使生物体能够更快地移动、跳得更远，做出意想不到的动作，或以更复杂的方式与其他生物体互动。

类似的情况可能也存在于其他生物体中，他和其他研究人员认为。"因为你有更多的染色体，你有更多的旋钮来微调基因相对于彼此的剂量，"Fox解释说。这可能导致生物体产生更多某些蛋白质，减少其他蛋白质的产生，并且可以改变生物体的行为、生理或化学特性。多倍体物种“已经准备好适应环境对它们造成的任何影响，”Losick 补充道。

对于在相对稳定环境中已经适应良好的二倍体生物来说，它们可能不需要进行太多微调。但是，当像杀死恐龙的小行星撞击地球时，由野火引发的烟雾使地球变得昏暗，多倍体生物可能表现出更多的生存策略，Van de Peer提出。"通常情况下，全基因组复制是进化的一种绝路，"他总结道。"但如果在正确的时间发生，它们可以为进化创造机会。

为了验证这个想法，Van de Peer及其同事转向了一种名为大浮萍（Spirodela polyrhiza）的小型水生植物。他们通过将某些个体暴露于中断细胞分裂的化学物质来诱导多倍体。然后，研究人员并排种植二倍体和多倍体，以观察它们如何应对高盐度或高浓度重金属等压力。结果显示，多倍体植物更具弹性，他在五月的会议上报告说。接下来，他的团队计划对不同世代的浮萍进行基因测序，并评估它们的基因活性，以了解多倍体和二倍体之间的基因调控网络的不同之处。

匹兹堡大学的进化生态学家Tia-Lynn Ashman和Martin Turcotte也研究了多倍体在浮萍种群中的作用。多倍体植物通常生长较慢，并且种群规模较小，但他们支持更多样化的微生物生态系统，Ashman在会议上报告说。

这可能是多倍体的另一个有益影响。研究人员越来越意识到，生物体的微生物组有助于其生存，因此更多样化的微生物群可能使宿主能够消化更多种类的食物或以其他方式增强生存能力。增加的多样性“可以为在全球范围内看到的更广泛的多倍体生态范围提供一种机制，” Ashman建议。

可以确定的是，多倍体细胞并不是异常，而是生命应对伤害、疾病和恶劣环境压力的主要机制之一。在会议上，"人们越来越认识到，全基因组加倍不仅仅意味着细胞中的所有东西都翻倍 - 相反，我们看到的是一种独特的生物学现象，"佛罗里达自然历史博物馆的植物进化生物学家Pamela Soltis说。

这一认识令Losick感到高兴，她回忆起她的博士后导师的高度期望。“我感到很自豪，”她说，“很高兴能成为这个新领域的一员."

膨胀的细胞如何塑造心脏和树叶

充满额外染色体的巨型细胞可能值得称赞，因为它们给人带来了春天的愉悦景象：绿色的花蕾展开，露出灿烂的花朵。类似的多倍体细胞似乎能够帮助组织乃至整个生物体从损伤中恢复并应对不同类型的压力（参见前文的主要故事）。然而，越来越多的证据表明，这些细胞拥有超过普通二倍体细胞中的两组染色体，对于植物和动物的发育至关重要，它们的巨大尺寸有助于雕刻出美丽的花朵、叶子，甚至正在发育的心脏。

植物生物学家早已知道，萼片，即围绕发育中的花朵的改良叶子，含有一些巨型细胞。十年前，康奈尔大学的Adrienne Roeder指出[11]，精确数量的多倍体细胞是正常开花的关键。通过突变改变芥类植物拟南芥多倍体的基因，她和她的团队发现，如果萼片的多倍体细胞数量太少，萼片就会僵硬直立，从而妨碍开花过程。而过多的多倍体细胞则导致萼片过早张开，使花瓣提前暴露出来。“你需要适量的[多倍体]才能获得适量的曲率，”杜克大学发育生物学家Don Fox说。

最近的研究揭示了驱动萼片多倍体细胞形成的关键分子信号。Roeder和她的博士后Batthula Vijaya Lakshmi Vadde发现[2]，当蛋白质ATML1启动该过程时，正常的二倍体细胞会变成多倍体，部分原因是通过刺激某些脂肪酸的产生，Roeder的研究生Frances Clark发现，在相同分子信号的刺激下，多倍体细胞也会塑造普通叶子方面发挥作用。在拟南芥中发育大约1周时，叶子尖端会出现第一批巨型细胞。然后更多这样的细胞越来越靠近叶基，在叶子的顶部和底部形成，Clark报道[2]。当科学家设计植物产生更多多倍体巨型细胞时，叶片变得更加长方形。

在经过处理以发育更多多倍体的年轻拟南芥叶中，许多细胞（绿色轮廓）变得超大并包含超大细胞核（蓝色）。来源：FRANCES CLARK

与此同时，Fox的博士后Archan Chakraborty发现果蝇的管状心脏富含多倍体细胞。在发育过程中，后部心脏的细胞变得更多倍体 - 拥有更多染色体组 - 并且比前部的细胞更大。Chakraborty怀疑这些超大的细胞有助于增加苍蝇心脏的后部，相当于人类心脏的心室肌。为了验证这个想法，他降低了果蝇的胰岛素水平，从而减少心脏中多倍体细胞的数量。结果显示，果蝇陷入了类似心力衰竭状态，他在5月的会议上报道，并于8月1日发表在《Development》[12]杂志上。

通过研究人类心脏的捐赠样本，Fox和Chakraborty表明，心室对胰岛素更敏感，并且心室细胞比心房（心脏较小的腔室）中的细胞有更多的染色体组。对于杜兰大学的果蝇生物学家Wu-Min Deng来说，这一发现表明，人们的健康心脏也可能归功于多倍体细胞。“人类心脏发育中可能存在保守机制，”他说。

参考资料：

[1]. https://www.science.org/doi/10.1126/science.343.6172.725?adobe_mc=MCMID%3D62359406796991550781159597422196933895%7CMCORGID%3D242B6472541199F70A4C98A6%2540AdobeOrg%7CTS%3D1693211651

[2]. https://biodiversity.research.ufl.edu/polyploidy-2023-conference-polyploidy-across-the-tree-of-life/

[3]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24184101/

[4]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23685249/
[5]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36195583/

[6]. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.16.508155v1.article-info%20.

[7]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24835588/

[8]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29448159/

[9]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30030969/

[10]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31365541/

[11]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23095885/

[12]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37526609/

阅读原文内容：

https://www.science.org/content/article/cells-extra-genomes-may-help-tissues-respond-injuries-species-survive-cataclysms#polyploidy-sidebar

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