谷禾健康
编辑在老龄化过程中，生理功能逐渐衰退，伴随着多种疾病的发生，对老年人的身心健康构成重大威胁。
衰老是一个渐进、持续的过程，受到多种因素的影响，包括遗传、饮食、运动、生活方式等生理因素，也有社会、文化等复杂因素的交互影响，目前，越来越多的证据支持肠道菌群在衰老过程中的作用。
自然或“健康”的衰老，伴随着普雷沃菌属、粪杆菌属和双歧杆菌属以及直肠真杆菌属等减少，被其他共生微生物群所取代，如Butyricimonas、Akkermansia、Odoribacter等，尤其Akk菌与百岁老人的健康有关。而不健康衰老，则意味着致病菌或条件致病菌增多，包括肠杆菌科、放线菌属等。
肠道菌群与衰老相关的变化与认知能力下降、肌肉质量下降、骨质减少、皮肤稳态、血管老化、免疫衰老、代谢改变、肺和肝功能下降等密切相关。这些身体机能的衰退往往伴随着心理健康的变化，尤其是晚年抑郁症的发病率增高，约4%的老年人被诊断患有晚年抑郁症。
与成年人抑郁症相比，晚年抑郁症更多表现为生理症状突出，认知功能损害更严重，晚年抑郁症可能是老年痴呆的先兆。
经常看我们文章的朋友都知道，肠-脑轴与神经精神疾病的发病机制密切相关。这一双向调节轴通过神经免疫、神经内分泌等通路，以及肠道屏障、微生物代谢物和血脑屏障等，影响大脑功能，当然也包括认知水平。
近期几项研究（包括纵向跨诊断研究，横截面研究等）表明，肠道菌群可以预测未来的认知能力下降和抑郁症状，未来认知功能下降与较低的Intestinibacter相对丰度、较低的谷氨酸降解以及较高的组胺合成水平相关。关于谷氨酸和组胺可以详见我们之前的文章：
兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康
过敏反应的重要介质——组胺与免疫及肠道疾病
晚年抑郁症中总游离脂肪酸部分介导了Akkermansia与认知功能之间的关系，IL-6、IFNγ、疣微菌门和Akkermansia水平与抑郁严重程度相关。
本文我们通过这几项研究，来更深入具体地了解肠道菌群对老年人认知能力下降和抑郁症状的当前和未来影响，同时也包括其他老年神经系统疾病相关合并症，营养不良住院老年人的肠道菌群紊乱和临床结果，以及针对衰老的相关干预措施的介绍。希望为大家提供更多关于肠道菌群在老年健康领域重要作用的见解。
doi.org/10.14336/AD.2024.0331
01
老年健康和微生物组
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肠道菌群与健康衰老
在人类的整个生命周期中，肠道微生物群的变化和转变伴随着衰老过程。
婴儿从出生起就接触各种环境微生物，导致肠道微生物群逐渐丰富和多样性增加。
- 新生儿
新生儿肠道最初定植主要涉及兼性厌氧微生物，如肠杆菌科和链球菌，其次是专性厌氧微生物，如双歧杆菌、梭菌和拟杆菌。
- 1-2岁
Prausnitfaecali和喜爱粘蛋白的Akkermansia muciniphila等细菌在婴儿早期要么不存在，要么以非常低的水平存在，并在 1-2 岁左右增加到成人水平。
共生且稳定的肠道微生物群通常在9至36个月大的婴儿中形成，常见的分类群包括拟杆菌门、厚壁菌门和放线菌门。
- 3-5岁
3-5岁儿童的肠道菌群组成逐渐向成人趋同。一旦建立，肠道微生物群的组成在整个成年期保持相对稳定。
- 成年人
成年人的肠道菌群包括拟杆菌型、普雷沃氏菌型等几种常见肠型。个体间差异与饮食、生活方式、运动频率、种族、文化习惯等许多因素相关。
- 中老年
在中老年人中，肠道微生物群多样性下降。某些核心肠道微生物类群在老年人中也会发生变化。例如，拟杆菌属和大肠埃希氏菌的比例较高。
DOI: 10.14336/AD.2024.0331
自然或“健康”的衰老会导致肠道微生物组组成的特定变化，例如某些共生菌属的丧失，包括普雷沃菌属、粪杆菌属和双歧杆菌属以及直肠真杆菌属。在老年阶段，这些菌群被其他共生微生物所取代，如丁酸杆菌属(Butyricimonas)、Akkermansia、Odoribacter等。
特别是Akkermansia muciniphila，已知其有助于肠道中的粘蛋白降解。研究人员推测，AKK菌的水平可以指示健康状况，其相对丰度增加(高于健康老化时的水平)与百岁老人的极佳健康状况相关，而相对丰度降低则与肠道粘液层变薄和酰基甘油减少有关。
注：酰基甘油是一种调节肠道通透性和减少肠道炎症的内源性大麻素。
长寿人群的肠道菌群特征
研究发现，与100岁以下人群相比，百岁老人体内有益细菌（如拟杆菌属、Desulfovibrio suis、Pameliagodonibacterium pamelaeae、瘤胃球菌科、乳杆菌、Akkermansia、 甲烷短杆菌属）含量更高，而Faecalibacterium 、普雷沃特菌属、克雷伯氏菌属、链球菌属、肠杆菌属、肠球菌属含量较低。
百岁老人肠道菌群多样性有所增加。百岁老人肠道微生物群中有益细菌占主导地位，可能有助于抵消与年龄相关的健康问题和衰老。
长寿人群的肠道菌群功能分析
2019年，一项对百岁老人肠道微生物功能的分析显示，中枢代谢能力增强，特别是在产生短链脂肪酸的糖酵解和发酵途径中。此外，百岁老人还表现出更高水平的磷脂酰肌醇信号系统、鞘脂生物合成和不同水平的n-聚糖生物合成。
2020年，一项对肠道微生物组的功能研究揭示，随着年龄的增长，与异养降解代谢相关的途径增加，与碳水化合物代谢相关的通路减少。
2021年进行的一项研究，包括吲哚和苯乙酰谷氨酰胺在内的七种微生物代谢产物与百岁老人肠道微生物群的不同组成之间存在显著关联。这两种代谢产物先前被证明可以延长小鼠的寿命，在百岁老人的血液中发现了高水平的代谢产物。
总之，肠道微生物群不仅是衰老的标志，而且在维持人类健康和寿命方面发挥着至关重要的作用。
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肠道菌群与不健康衰老
肠道微生物群与年龄相关的变化不仅影响肠道健康，而且还延伸到其他生理系统。
炎症衰老
早在20世纪60年代的研究就表明老年人的免疫功能有所下降，这一过程现在被称为免疫衰老，与免疫系统功能下降有关，从而导致促炎细胞因子的积累。
老年人群中炎症状态的增加现在通常被称为“炎症衰老”。促炎症状态使患者面临多种疾病的更高风险，例如自身免疫性疾病、心血管疾病、感染。
doi: 10.1186/s12979-020-00213-w
在胃肠道内，维持功能性上皮和粘液屏障对于预防感染和疾病至关重要。肠道通透性增加可导致微生物易位至宿主循环中，加剧促炎状态。
科学家还发现了几种在“不健康”衰老过程中会增加的致病生物或条件致病微生物，这一过程的特点是身体和精神迅速衰退，并与疾病进展和身体虚弱有关。其中一些病原体包括埃格特菌属(Eggerthella)、放线菌属、肠杆菌科，它们的存在和数量可以帮助预测寿命和疾病结果。
老龄化人群：微生物组本身的变化导致促炎状态
在无菌小鼠模型中进行的实验表明，老龄化人群中微生物组本身的变化导致了促炎状态，无菌小鼠的寿命比传统小鼠要长得多。此外，与灌胃其他年轻小鼠微生物组的小鼠相比，灌胃老年小鼠微生物组的年轻无菌小鼠表现出更大的肠道通透性和循环肿瘤坏死因子。
与各种器官和疾病相关的年龄相关肠道菌群
DOI: 10.14336/AD.2024.0331
肠道微生物群与年龄相关的变化与认知能力下降、肌肉质量和能力下降、骨质减少、皮肤稳态、血管老化、免疫衰老、代谢改变、肺和肝功能下降密切相关。
表1 不健康衰老过程中的肠道微生物组
doi.org/10.14336/AD.2024.0331
一个越来越受关注的领域是通过可能影响认知功能的微生物群-肠-脑轴。神经精神疾病的病因复杂，肠道菌群和炎症可能是神经系统疾病发病机制的关键因素。接下来我们通过几项近期的研究队列，来了解老年人的肠道菌群与神经系统疾病关联。
02
老年人的肠道菌群与神经系统疾病关联
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晚年抑郁、认知障碍
随着全球人口预期寿命的增加，晚年抑郁症的患病率显著上升，约4%的老年人被诊断患有晚年抑郁症。晚年抑郁症更多表现为明显的躯体症状，而情感症状不突出，认知功能障碍也更严重。
有认知障碍的老年人抑郁会增加痴呆的进展。微生物群与当前的情绪和认知有关，近日，几项关于肠道菌群与老年抑郁、认知能力下降关联的研究发表，这些有助于我们更好地理解和应对老年抑郁和认知能力下降，一起来看一下：
literature 1
肠道菌群对老年人认知能力下降和抑郁症状的当前和未来影响
从268名有不同认知和抑郁症状的参与者中收集临床评估和粪便样本。
70名参与者接受了为期2年的随访。
肠道菌群多样性↑ 认知↓ 抑郁严重程度↑
更大的微生物群落多样性，表明群落中物种的数量更高，分布更均匀，与样本中当前认知功能更差以及未服用抗抑郁药的参与者抑郁严重程度更高有关。
认知功能差与双歧杆菌的相对丰度较低有关。
GABA↓ 抑郁症严重程度↑
在功能水平上，GABA 降解程度越高，基线抑郁症严重程度越高。
GABA 是一种主要的抑制性神经递质，抑郁症患者表现出较高的GABA降解和较低的 GABA 生物合成，GABA功能的减少在认知功能中起着至关重要的作用，影响抑郁和衰老过程中出现的症状，微生物衍生的GABA会影响全身的GABA 水平，并与行为和功能连接的变化相关。
未来认知能力下降 与下列因素有关：
- 基线时认知下降和焦虑程度更高有关
- 厚壁菌门和Intestinibacter的相对丰度下降
- 谷氨酸降解增加和基线组胺合成增加
未来抑郁症状的增加 与下列因素有关：
- 较高的基线抑郁和焦虑
- 较低的认知功能
- 较低的拟杆菌门相对丰度
doi: 10.1038/s41380-024-02551-3
这是第一项纵向跨诊断研究，它代表着在精神病学、衰老和微生物组的交叉点上迈出了重要的一步。
微生物组可以预测未来的认知能力下降和抑郁症状，有可能为识别可能经历认知能力或情绪下降的人提供生物标志物。
literature 2
晚年抑郁中，总游离脂肪酸与肠道菌群组成和认知功能相关性的的中介分析
近日，来自浙江省人民医院精神病科康复医学中心廖峥娈团队的相关研究成果发表在《Lipids in Health and Disease》期刊上。这也是谷禾健康开放基金合作项目，一起来看一下。
晚年抑郁症是指60岁以上老年人出现的抑郁障碍，包括老年首发抑郁和老年复发的抑郁。该研究纳入来自老年抑郁认知结果队列研究的29名晚年抑郁症患者。
Spearman相关分析显示，Akkermansia丰度、总游离脂肪酸和MoCA评分之间存在显著相关性(P<0.05)。多元回归分析表明Akkermansia和总游离脂肪酸能显著预测MoCA评分(P<0.05)。
肠道微生物群、认知评估和脂质代谢指标之间的相关性
doi: 10.1186/s12944-024-02056-6.
调解分析显示，晚年抑郁症患者中Akkermansia相对丰度降低与认知功能下降的关系，部分由总游离脂肪酸介导(Bootstrap 95%CI: 0.023-0.557)，占相对效应的43.0%。
肠道微生物群、脂质代谢产物和认知功能评分之间的相关性
doi: 10.1186/s12944-024-02056-6.
这些发现表明，晚年抑郁症中认知功能与Akkermansia及总游离脂肪酸存在显著关系。总游离脂肪酸部分介导了Akkermansia与认知功能之间的关系。
晚年抑郁症患者的认知功能与总游离脂肪酸呈负相关，尤其是视觉空间/执行功能。
游离脂肪酸作为非酯化脂肪酸，是甘油三酯分解的产物，具有脂毒性，可通过被动转运或蛋白介导的内吞作用进入大脑，从而影响血管内皮功能。它们被认为可预示II型糖尿病(T2DM)患者阿尔茨海默的发生。有研究报告，在II型糖尿病合并轻度认知障碍的患者中，游离脂肪酸与注意力和执行功能呈负相关。另有研究发现，健康人群中游离脂肪酸水平升高与认知功能下降相关。这些发现揭示了游离脂肪酸对晚年抑郁症患者认知功能的影响。
总游离脂肪酸在阿克曼症和认知功能之间关系中作用的中介模型
这是首次评估晚年抑郁症患者中认知功能、肠道菌群和脂质代谢关系的研究。这些结果有助于理解肠道微生物-宿主脂质代谢轴在晚年抑郁症认知功能中的作用。
literature 3
晚年抑郁症患者肠道微生物群失调和信息功能障碍的横断面观察分析
这项研究也是来自浙江省人民医院精神病科康复医学中心廖峥娈团队的，其相关研究成果已于近日发表在《Neuropsychiatric Disease and Treatment》期刊上。
这也是谷禾健康开放基金合作项目，该研究分析了晚年抑郁患者的肠道菌群特征和血清炎症细胞因子，探讨这两个因素在晚年抑郁潜在生物标志物中的联合作用。一起来看一下。
收集29名晚年抑郁患者和33名性别年龄匹配的健康对照(HC)的粪便样本和外周血，检测肠道菌群和12种炎症因子。
晚年抑郁症患者存在系统性炎症细胞因子水平升高和肠道菌群失调。
- 在门水平，晚年抑郁症患者中疣微菌门相对丰度降低；
- 在属水平，巨单胞菌属Megamonas、Citrobacter、Akkermansia相对丰度降低；粪球菌属Coprococcus、Lachnobacterium、颤螺菌属Oscillospira、Sutterella相对丰度升高
晚年抑郁症和健康对照的LEfSe分析
doi: 10.2147/NDT.S449224.
值得注意的是，IL-6、IFNγ、疣微菌门和Akkermansia水平与抑郁严重程度相关。
IL-6是神经元和胶质细胞表达的一种促炎症细胞因子，对免疫和急性期反应至关重要。有研究人员提出，高IL-6水平可促进5-羟色胺降解和减少5-羟色胺产生，从而损害神经可塑性，导致海马和前额叶萎缩等脑结构异常，这些异常已被证实与晚年抑郁症及其引起的认知障碍相关。与该研究一致。
IFNγ是一种参与中枢神经系统炎症的促炎因子，并激活大脑中的小胶质细胞以诱导促炎反应。研究表明，IFNγ激活的小胶质细胞改变了海马神经原生态位，抑制神经干细胞和祖细胞的增殖，并促进未成熟神经元的凋亡，从而导致小鼠的抑郁症状和认知障碍。该研究在临床上证实了这一观点，并证明IFNγ水平与晚年抑郁严重程度有关。简而言之，这项研究表明，晚年抑郁是一种促炎和抗炎细胞因子共存的炎症状态，IL-6和IFNγ与疾病严重程度有关。
既往研究发现，焦虑和抑郁患者中疣微菌门丰度降低，而Akkermansia丰度增加可降低焦虑，增强老年小鼠的认知功能。这与研究结果一致。回归分析显示，Akkermansia丰度是预测晚年抑郁概率的一个风险因素。但Akkermansia丰度与炎症因子水平无相关性，提示Akkermansia可能不通过炎症通路参与晚年抑郁的发病机制。
有趣的是，有研究发现，Akkermansia的外膜蛋白Amuc_1100可直接与TLR2结合，促进5-HT合成率限速酶Tph1的表达，并降低肠上皮细胞中5-HT转运体的表达，从而增加5-HT的生物合成和胞外可用性，这提示Akkermansia可能通过直接调节肠屏障的神经递质释放来影响晚年抑郁。
肠道菌群改变、临床变量和炎症因子之间的关联(Spearman相关分析)
doi: 10.2147/NDT.S449224.
研究确定了IL-6、Akkermansia和Sutterella为晚年抑郁症的预测因子，它们的组合在区分晚年抑郁症患者和健康对照方面的曲线下面积为0.962。
通过回归分析，Sutterella可作为预测晚年抑郁的指标。Sutterella是一种重要的肠道共生菌。既往研究发现，Sutterella丰度在重度抑郁和广泛性焦虑障碍患者中显著增加。许多研究也发现Sutterella与肥胖以及体重和脂肪增加呈正相关。
肥胖和抑郁之间存在双向关系，研究表明，促使垂体肾上腺皮质轴(HPA轴)过度激活、导致皮质醇失调可能是两者的共同机制。因此推测Sutterella可能通过影响HPA轴，从而影响皮质醇的释放，进而触发晚年抑郁的发生。
利用差异丰度属作为晚年抑郁症诊断因子的灵敏度和特异性的ROC曲线分析
doi: 10.2147/NDT.S449224.
这是一项横断面观察研究。该研究提供了晚年抑郁中肠道菌群和系统性炎症变化的证据。重要的是，将肠道菌群和炎症标志物结合使用，可以增强其作为晚年抑郁症潜在生物标志物的预测能力。这些发现有助于阐明肠道菌群和系统性炎症在晚年抑郁发展中的作用，并为临床实践中晚年抑郁的生物标志物提供新思路。
其他合并症相关的研究：
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轻度认知障碍、阿尔茨海默
轻度认知障碍(MCI)在老年人中高度普遍，影响了大约10%的70-74岁老人和25%的80-84岁老人。此外，轻度认知障碍患者更有可能进展为痴呆。迄今为止，药物治疗只能减缓轻度认知障碍的进展，但不能逆转它。
注：轻度认知障碍、阿尔茨海默虽然都涉及认知功能下降，但严重程度有所不同，轻度认知障碍是认知功能较正常人有轻微下降，但日常生活功能基本正常。阿尔茨海默是认知功能严重下降，严重影响日常生活。
虽然对微生物群改变是否会影响认知功能仍有分歧，但正在进行的长期项目，如MOTION(衰老肠道的微生物群及其对人类肠道健康和认知的影响)，研究健康老龄化的认知和微生物群变化，为解释清楚这些相互作用提供了希望。
表2 选择随机对照试验和观察性研究（2019-2023）
评估老年人认知功能和肠道微生物组
DOI: 10.1007/s11894-024-00932-w
痴呆症：促炎菌增多
2019 年的一项鸟枪法宏基因组序列研究将 57 名患有痴呆症（包括阿尔茨海默病）的疗养院居民与 51 名未患有阿尔茨海默或其他形式痴呆症的老年人进行了比较，结果发现痴呆症患者体内的促炎性肠道细菌水平较高。
阿尔茨海默：产丁酸菌减少，α 多样性降低
作者还注意到，与没有痴呆症的受试者和患有阿尔茨海默病以外的其他痴呆症的受试者相比，阿尔茨海默组中丁酸合成细菌的种类（例如丁酸弧菌属Butyrivibrio和真细菌属Eubacteria）有所减少。
随后的系统回顾和荟萃分析同样发现，与健康对照者相比，阿尔茨海默患者肠道微生物组的 α 多样性有所降低，但轻度认知障碍 (MCI) 患者与健康对照者之间的差异并未降低。
阿尔茨海默病、轻度认知障碍和健康样本之间微生物组组成的差异（即β多样性）并没有一致改变。研究与痴呆症相关的肠道微生物组的一个挑战是缺乏明确、客观和非侵入性的测试来最终确定诊断和疾病阶段，从而使研究结果的解释进一步复杂化。虽然超出了肠道微生物组的范围，但阿尔茨海默病脑组织的尸检研究已经确定了大脑内存在微生物，这表明存在与神经退行性疾病相关的大脑微生物组。
促炎Collinsella菌和APOE风险的强相关性
一项大型全基因组关联研究确定了几个与载脂蛋白E ε4 (APOE ε4) 基因高风险等位基因相关的微生物组属，载脂蛋白E ε4 是阿尔茨海默的一个公认的危险因素。这项研究的一些最重要的发现包括促炎Collinsella菌和 APOE 风险等位基因之间的强相关性，以及提出对Eubacterium fissicatena的保护作用。
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帕金森、便秘
帕金森病 (PD) 是另一种神经系统疾病，在老年人中更为常见，人们越来越关注肠道微生物组作为其生物标志物或治疗方法。
帕金森：产丁酸菌如Roseburia、粪杆菌减少
2020 年对来自日本、美国、芬兰、俄罗斯和德国的 16S 测序数据进行荟萃分析发现，帕金森病患者的Roseburia和粪杆菌相对减少，这两者都是丁酸盐的重要生产者。
帕金森：普雷沃氏菌里的致病菌种增加
2022 年对 490 名帕金森病和 234 名健康对照者进行的鸟枪法测序研究证实了这些发现，并确定了帕金森病患者中发生改变的其他几个属，例如普雷沃氏菌里的致病菌种增加。
帕金森：阿克曼氏菌属增加
有趣的是，多项研究指出，帕金森病患者中阿克曼氏菌属（AKK菌）的数量有所增加，考虑到阿克曼氏菌通常与健康衰老相关，并且在超级百岁老人中尤其丰富，这一点令人惊讶。一些科学家推测阿克曼氏菌是健康衰老的重要组成部分，但数量的增加使患者面临神经认知疾病的风险。
进一步假设，阿克曼氏菌丰度的变化可能继发于便秘的发生，便秘是帕金森病的常见胃肠道并发症，并且在多项其他研究中与阿克曼氏菌增加独立相关。由于帕金森病和阿克曼氏菌之间的联系是一个不一致的发现，因此需要进一步的研究来确定该属在帕金森病和更广泛的衰老中的确切作用。
在过度表达 α-突触核蛋白聚集体（PD 患者大脑中常见的现象）的帕金森病小鼠模型中，与移植有健康供体微生物群的小鼠相比，移植有 6 名人类帕金森病患者肠道微生物组的小鼠的身体运动障碍和便秘有所增加。
粪菌移植改善帕金森病患者便秘和神经系统症状
基于帕金森病微生物群改变的这些早期发现，一项随机对照试验发现，健康捐赠者的粪便以冻干药丸形式每周两次服用，持续 12 周，可以改善便秘和肠道蠕动，并暂时提高轻度至中度帕金森病患者的客观运动技能。虽然仍需要大量的转化和临床数据开发，但这些初步发现表明肠道微生物组调节可能改善帕金森病的胃肠道和/或神经系统症状，并提供对疾病病理生理学的更深入了解的希望。
03
饮食和环境如何影响老年人肠道菌群？
需要更多协助完成日常活动(ADL)的老年人，可能会从社区生活过渡到长期护理机构。这种迁移会由于环境、饮食和医疗因素的推测变化而导致微生物群的变化。
在一般成年人群研究中，家庭表面的微生物与肠道微生物群组成相关，这在过渡到长期护理环境时需要考虑。此外，老龄化和接触医疗机构(如长期护理机构)都与艰难梭菌感染(CDI)的风险增加有关，CDI是医疗相关性炎性腹泻的主要原因。
无论年龄如何，都有强有力的证据表明，特定的饮食可以引起微生物组的独特改变以及相应的血清和粪便代谢物的变化。
相对而言，高纤维受试者微生物组恢复能力最好
一项严格对照的研究跟踪了 30 名受试者，他们被随机分为纯素食（高纤维）、杂食（中纤维）和配方饮食（无纤维）。 6 天后，受试者接受口服抗生素和聚乙二醇的组合进行“肠道净化”。
研究人员发现，与其他群体相比，纯素食受试者的微生物组在“净化”后恢复得更快，在更短的时间内恢复了更大的多样性。另一方面，坚持配方饮食的受试者的恢复期最长。
不同生活方式下，微生物多样性的差异
在一项横断面研究中，将以前未接触过的亚诺马米美洲印第安人的肠道微生物组与居住在美国和和半跨文化人群的个体微生物组进行了比较，与美国人相比，亚诺马米人的肠道微生物群多样性明显更高，而半跨文化人群的多样性水平居中。然而，值得注意的是，不仅仅是饮食，其他社会和医学因素，也可能导致多样性增加。
从社区生活转向长期护理机构，饮食变化如何影响肠道菌群及功能?
微生物组中与年龄相关的变化的一个组成部分似乎与饮食和进食明确相关，特别是因为老年人在获取营养食物方面，出现牙列不良或咀嚼困难、食欲下降以及缺乏社会支持的风险增加。
例如，会导致微生物组改变的最显著的饮食变化之一，是从独立的社区生活转向长期护理机构内的辅助生活。
这种转变通常会导致从高纤维、低脂肪饮食向低纤维、高脂肪饮食的转变，与社区居民相比，长期护理居民的微生物组多样性较低。值得注意的是，这些长期护理居民和社区居民之间的差异与长期护理所花费的时间相关。
在消化过程中，纤维被代谢为短链脂肪酸，它可以作为保护性微生物群的能量来源，协助抗炎反应并维持肠道屏障完整性，从而为胃肠道带来许多好处。因此，转移到长期护理机构时因饮食改变而导致的短链脂肪酸缺乏，可能会间接导致肠道功能障碍。
营养不良住院老年人的肠道菌群紊乱和临床结果
营养不良是住院患者尤其是老年人中最普遍和最具威胁性的综合征之一。营养不良表现为身体成分改变和生物功能减弱，导致体力下降和恢复速度减慢。此外，它降低了对医疗干预的耐受和反应能力，使受影响的人容易出现并发症和预后较差。
一项研究对来自入院时和住院 72 小时评估的前瞻性队列中的 108 名急性重症老年患者进行了二次纵向分析。收集了临床、人口统计、营养和 16S rRNA 基因测序肠道微生物群数据。
严重营养不良患者α多样性较差
与住院期间营养良好的患者相比，营养不良患者 (51%) 的微生物群组成不同 (ANOSIM R = 0.079，P = 0.003)。
严重营养不良患者在入院时（Shannon P = 0.012，Simpson P = 0.018）和随访时（Shannon P = 0.023，Chao1 P = 0.008）表现出较差的α多样性。
营养不良与特定菌群的关联
Lachnospiraceae NK4A136组、Subdolilegum和普拉梭菌的差异丰度显着降低，与营养不良呈负相关，而棒状杆菌(Corynebacterium)、Ruminococcaceae Incertae Sedis和Fusobacter的差异丰度显着升高，与营养不良呈正相关。
棒状杆菌(Corynebacterium)、Ruminococcaceae Incertae Sedis及其总体组成是住院期间营养不良患者重症监护的重要预测因子。
doi.org/10.1016/j.nut.2024.112369
总的来说，营养不良的老年急症患者肠道菌群组成不同，多样性较差，潜在有益菌丰度较低，住院期间机会致病菌增多。 “营养不良的肠道微生物群”可能能够预测不良的医院结果。为与疾病相关的营养不良进行更大规模的临床研究和临床前机制探索开辟了新的视角。
04
延缓或逆转衰老的干预措施
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饮食
★ 地中海饮食
除了特定的补充剂外，某些饮食也与肠道健康有关。地中海饮食由植物性食品、全谷物和健康脂肪组成，已被证明可以预防所有年龄段的心血管疾病，这种饮食的影响可能是由肠道微生物组介导的。
一项研究发现，坚持地中海饮食至少一年，肠道内的普氏杆菌、人型杆菌、直肠杆菌、埃里根杆菌、嗜木杆菌、多形杆菌、普氏杆菌、哈德鲁斯杆菌相对增加。此外，坚持饮食还与认知功能的改善相关，以及高敏 C 反应蛋白 (hsCRP) 和IL-17水平等全身炎症标志物的降低。
饮食习惯（尤其是地中海饮食）与肠道菌群和衰老病理生理学方面的联系机制
doi.org/10.1007/s40520-024-02707-9
如何理解肠道微生物群介导的地中海饮食抗衰老作用？
短链脂肪酸的微生物合成
患有虚弱、肌少症、认知能力下降的老年人肠道微生物组的一个关键特征，是产短链脂肪酸的菌减少，包括普拉梭菌、罗氏菌属、丁酸弧菌属（Butyrivibrio）、琥珀酸弧菌属（Succinivibrio）等。而身体健康的百岁老人粪便中短链脂肪酸水平通常高于 60-70 岁的受试者。
地中海饮食刺激短链脂肪酸合成细菌生长和提高短链脂肪酸的能力很重要，然而，肠道细菌有效释放短链脂肪酸的功能能力不仅取决于饮食中的纤维含量，还取决于细菌之间复杂的交叉喂养相互作用以及细菌与宿主之间的相互作用，例如，只有在肠道环境中存在大量双歧杆菌的情况下，普拉梭菌才能产生足够的丁酸。
注：丁酸可以促进肠道粘膜完整性；调节炎症反应；改善胰岛素抵抗，并具有整体促合成代谢功能。
降低肠粘膜通透性
衰老，即使具有健康的活动模式，也与肠通透性增加相关，血清生物标志物连蛋白水平升高就证明了这一点。荟萃分析表明，虚弱者的血清连蛋白水平平均高于健康老年受试者，反映出肠粘膜屏障功能的逐渐丧失。这种情况与健康或患有慢性阻塞性肺病和痴呆等慢性疾病的老年受试者的骨骼肌力量丧失、肌少症等有关。
肠粘膜通透性增加与细菌毒素（包括脂多糖LPS）增加有关，这些化合物激活先天免疫反应和适应性免疫的抗原刺激，最终导致典型的衰老和虚弱的持续性亚临床炎症，也就是炎症衰老。 LPS 毒素增加在与年龄相关的认知衰退和阿尔茨海默病的病理生理学中起着关键作用，并且被认为是肠-脑轴失调的主要原因之一。
在患有慢性疾病的成年受试者和老年人中，较高的地中海饮食依从性与胃肠粘膜通透性生物标志物和循环 LPS 水平呈负相关。
食品生物活性物质的生物转化
地中海饮食中通常建议大量摄入水果和蔬菜、全麦谷物、坚果、豆类和特级初榨橄榄油，这其中含有丰富的多酚或酚类化合物，膳食多酚和肠道微生物组之间的相互作用能够产生多种具有抗衰老作用的生物活性代谢物，特别是在骨骼肌和中枢神经系统水平上。
- 尿石素A具有潜在的抗衰老作用，而地中海饮食可增加尿石素的排泄
尿石素 A、异尿石素 A 和尿石素 B 是肠道微生物在摄入鞣花酸和鞣花单宁（核桃、石榴和草莓中常见的多酚）后释放的代谢物。
尿石素 A 的潜在抗衰老作用包括：改善肌肉力量和运动耐力、调节神经炎症和细胞凋亡并改善认知、促进胰岛素敏感性、调节脂质代谢和炎症反应。
地中海饮食与尿液中尿石素排泄的平均增加有关，即使分析没有考虑代谢型。同样，在两个不同的随机对照试验中，尿石素的尿液排泄与内脏脂肪减少和磁共振测量的海马占用评分显着相关，这些随机对照试验测试了长期地中海饮食干预的效果。
- 橙皮苷由黄烷酮代谢产生,具抗氧化抗炎作用，地中海饮食可增其血浆水平
除鞣花单宁外，肠道微生物群衍生的多酚亚类代谢型鲜为人知。在饮食中摄入黄烷酮（一种特别以柑橘为代表的多酚亚类）后，已确定了橙皮苷的高排泄者和低排泄者。橙皮苷具有抗氧化、抗炎和促合成代谢作用，促进肌肉蛋白合成并减少阿尔茨海默病动物模型中的淀粉样蛋白沉积和神经炎症。
在一项测试地中海饮食对2型糖尿病受试者的影响的干预研究中，12周后检测到橙皮苷和其他黄烷酮衍生物的血浆水平增加，炎症生物标志物显著减少。
- 雌马酚由特定肠道菌群产生，有助改善认知功能
同样，雌马酚是大豆异黄酮大豆苷元肠道生物转化后释放的生物活性化合物，但它仅由一部分具有特定微生物特征的群体产生。雌马酚在体外表现出针对痴呆症发作的神经保护作用，但在体内，只有在存在雌马酚产生微生物组代谢型的情况下，它才与更好的认知表现相关。
多酚对衰老过程中肠道菌群的影响
doi.org/10.3390/nu16071066
扩展阅读：
肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响
★ 高脂肪和高钠的西方饮食
小鼠研究还表明，高脂肪和高钠的西方饮食会导致肠道微生物组的“预测年龄”增加，该模型基于对雄性 C57BL/6 J 小鼠进行贝叶斯模型训练，这些小鼠的微生物组从第 9 周起就已被表征到生命第 112 周。一旦小鼠恢复标准饮食，这些微生物组紊乱就会逆转。因此，鉴于老年人易受认知能力下降和不健康衰老的影响，评估老年人肠道微生物群和临床结果的干预性饮食研究很有意思。
★ 模拟禁食饮食
模拟禁食饮食（FMD）是一种日益流行的热量限制模式。研究人员发现模拟禁食饮食显著延长了过早衰老小鼠的寿命。在自然衰老的小鼠中，模拟禁食饮食改善了认知和肠道健康。
在肠道中，模拟禁食饮食循环增强了肠道屏障功能，减少了衰老标志物，并维持了固有层粘膜中 幼稚T细胞的记忆平衡。模拟禁食饮食重塑了肠道细菌组成，显著增加了约氏乳杆菌Lactobacillus johnsonii的丰度。模拟禁食饮食作为一种抗衰老干预手段，具有进一步研究的价值。
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粪菌移植（FMT）
粪便菌群移植（FMT）是一种越来越多地被纳入复发性艰难梭菌治疗的疗法，并且还针对炎症性肠病和抗生素后菌群失调进行了研究。这使得研究人员猜测是否可以将来自年轻健康捐赠者的微生物组移植到老年人体内，以逆转不健康衰老的一些影响。
粪菌移植用于延缓衰老和改善认知功能
一项研究证明，“老年”微生物组从老年小鼠转移到年轻小鼠会导致多种与年龄相关的表型，包括晚期中枢神经系统恶化和视力缺陷。重要的是，在一组相关实验中，用年轻小鼠的粪便进行微生物组移植后，老年小鼠的年龄相关变化得到改善。这项工作提供了强有力的临床前证据，表明年轻和老年小鼠之间的微生物组特征不仅不同，而且这些微生物组的相关生理效应是可转移的。其他研究人员也重复了这些和类似的发现，证明将老年小鼠的微生物组转移给年轻小鼠可能会导致认知缺陷。
粪菌移植在早衰症模型研究中的应用
早衰症是一种特别独特的疾病，可以用来研究微生物组和衰老，因为受影响的个体携带编码层粘连蛋白 A 的基因突变，从而导致快速衰老。尽管出生时外观正常，受影响的个体通常会在青少年或成年早期出现致命的疾病并发症，主要是心血管疾病。
菌群移植延长小鼠寿命并逆转肠粘膜变薄
早衰症小鼠模型研究表明，在早衰小鼠模型中发现肠道微生物群中变形菌和Cyanobacteria丰度增加，疣微菌丰度减少。某些人类百岁老人富含的细菌菌株，例如Akkermansia muciniphila，可以通过移植来延长小鼠寿命并逆转肠粘膜变薄。
接受长寿菌群小鼠α多样性↑ 产短链脂肪酸菌↑
与普通老年组的小鼠相比，接受长寿个体肠道微生物群的小鼠表现出更长的小肠绒毛、更低的脂褐质和β-半乳糖苷酶（衰老标志）的积累；更高的α多样性，乳酸杆菌、双歧杆菌和产短链脂肪酸菌丰度更高。
恢复外周免疫，改善记忆、学习和行为缺陷
通过粪菌移植，老年小鼠部分恢复了外周免疫（尤其是肠系膜淋巴结免疫细胞）并改善了海马小胶质细胞的缺陷。小鼠海马代谢组（包括维生素 A、GABA、Neu5Gc、精氨酸和相关途径）和谷氨酰胺合成酶表达发生有益变化，从而改善与年龄相关的记忆、学习和行为缺陷。
尽管这些发现仍处于临床前阶段，但它们为使用年轻捐赠者的 FMT 或其治疗成分来逆转不健康衰老的某些方面带来了希望。
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粪菌移植——一种治疗人体疾病的新型疗法
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益生菌、益生元
随着年龄的增长，老年人的饮食习惯通常会发生变化，这会导致微生物组的变化。与衰老相关的饮食变化中研究最多的一项是纤维摄入量的减少。然而，补充纤维的临床试验在微生物群组成和炎症状态的变化方面产生了相互矛盾的结果，一些研究人员假设饮食干预和补充剂的功效可能取决于宿主的初始微生物组特征。
阿拉伯木聚糖
在一项对 21 名 60 岁以上健康志愿者进行的双盲交叉试验中，他们补充了麦麸衍生的阿拉伯木聚糖，结果发现，所产生的微生物组组成因受试者最初的普雷沃氏菌丰度而异。尽管有限，但这些研究结果表明，需要采取个体化的方法来操纵微生物组，并且需要检测患者的初始微生物组，以调整实现预期结果所需的干预措施。
益生菌干预措施已在老年人中进行了专门研究。可惜，与一般人群的研究类似，临床可操作数据的生成因研究产品和结果的巨大异质性以及大量动力不足的研究而受到抑制。虽然尚未发现单一或组合的益生菌能够明确改善或逆转衰老迹象，但越来越多的研究正在评估特定的微生物菌株及其对客观生理效应的影响。
罗伊氏乳杆菌ATCC PTA 6475
在一项双盲、安慰剂对照研究中，骨矿物质密度较低的老年女性补充罗伊氏乳杆菌ATCC PTA 6475 可改善胫骨总体积 BMD (vBMD)。
干酪乳杆菌
在衰老加速SAMP8小鼠模型中，益生菌干酪乳杆菌代田株(Lactobacillus casei Shirota)的给药可减少与年龄相关的肌肉退化和线粒体功能障碍。
研究发现补充干酪乳杆菌 LC122或长双歧杆菌 BL986可改善小鼠外周组织氧化应激和炎症反应，增加海马神经变性和神经营养因子表达，并增强学习和记忆能力。
乳杆菌和双歧杆菌等细菌以光保护方式与真皮成纤维细胞结合，表现出抗衰老特性。
在人类中，一些小型但双盲随机对照试验已经确定了特定的益生菌改善老年人的认知功能，尤其是包括双歧杆菌和乳杆菌在内的益生菌。因此，随着对微生物组操纵和客观健康措施之间更加严格理解的发展，益生菌疗法可能需要定制微生物混合物，以针对个性化护理方法中的特定缺陷或状况。
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锻炼
多项研究报告了实施锻炼计划后肠道微生物组发生了变化，早期结果表明老年人群中也是如此。
2020 年的一项研究利用美国肠道项目的粪便样本，其中还包括患者报告的体重指数和运动习惯信息。该研究包括 1,589 名具有健康 BMI（18.5 ≤ BMI ≤ 25）的成年人（年龄 18-60 岁）和 897 名老年患者（年龄 > 60）的样本，他们根据 BMI 进一步分层为正常体重（n = 462），超重（BMI > 25，n = 413）和体重不足（BMI < 18.5，n = 22），并按运动频率分层。
研究人员发现，随着老年患者运动频率的增加，基于特定分类群和常见途径的相对丰度，老年患者的微生物组越来越接近健康BMI成年人的微生物组。例如，与不运动的老年人相比，运动的老年人中放线菌的相对丰度有所增加，并接近健康体重指数成年人的水平。此外，运动的老年患者的Cyanobacteria相对丰度有所下降，再次接近健康体重指数成人的水平。然而值得注意的是，Cyanobacteria产生的毒素如 β-N-甲基氨基-l-丙氨酸 (BMAA) 与阿尔茨海默病和渐冻症等神经退行性疾病有关。
一项小型研究中，招募了 15 名久坐的老年患者（50-75岁），参加一项为期 24 周、每周三次的心血管和阻力运动计划，干预前后收集粪便样本进行16S测序。研究人员观察到，经过 24 周的锻炼计划后，双歧杆菌的相对丰度有所增加，丁酸盐水平也有所增加。考虑到双歧杆菌在极端衰老和改善认知功能中的作用，这些研究结果表明，与运动相关的健康益处也可能是通过肠道微生物组介导的。
虽然有这些结果，但运动时的微生物组变化也存在显著的个体差异。此外，当前的许多研究没有对照组、缺乏严谨性和/或样本量较小。未来的研究需要确定运动与健康的衰老微生物群之间是否确实存在关系，以及可以影响肠道微生物群的体育活动类型。
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艾灸
一项研究观察艾灸“足三里”对亚急性衰老模型大鼠氧化应激和肠道菌群的影响，足三里组艾灸双侧“足三里”，每日 1 次，每次每穴 3 壮，连续 28天。
与模型组比较，足三里组大鼠Chao1、Shannon指数升高（P<0.01，P<0.05）。经艾灸干预后大鼠肠道菌群多样性改善。
与模型组比较，足三里组厚壁菌门、密螺旋体属_2相对丰度降低 （P<0.01），拟杆菌门、乳杆菌属、普雷沃氏菌科UCG-003相对丰度及B/F值升高 （P<0.05，P<0.01）。
注：
- 密螺旋体属有“隐形病原体”之称，因其外膜脱落，大部分是由非免疫原性跨膜蛋白组成，拥有丰富的脂蛋白，能够诱导炎性反应；
- 乳杆菌属是健康成年人肠道中普遍存在的菌，有调整肠道菌群、改善肠道功能、增强免疫力、抗氧化等；
- 肠道菌群中的拟杆菌门与厚壁菌门相对丰度比值（B/F值） 是衡量机体衰老进程的关键指标，老年人B/F 值明显低于年轻人；
- 普雷沃氏菌属于人体中的抗炎细菌，有利于减轻炎性反应、促进纤维素的消化。
与模型组比较，足三里组大鼠血清SOD（血清超氧化物歧化酶）含量增加（P<0.01），MDA（丙二醛）含量减少（P<0.01）。
艾灸“足三里”可有效改善衰老大鼠氧化应激水平，调节肠道菌群结构，维持肠道菌群微生态平衡，从而起到延缓衰老的作用。
05
结 语
肠道菌群在预测及辅助治疗的应用
肠道微生物组可预测晚年的认知功能和抑郁症状；肠道微生物群和炎症标志物的组合，可能成为老年抑郁症的潜在生物标志物，具有更强的预测力。这些发现为老年认知下降和抑郁症的诊断和治疗提供了新的策略方向。
总游离脂肪酸在Akkermansia和认知功能之间的重要中介作用，为肠道微生物-脂质代谢轴在晚年抑郁症认知功能中的作用提供了新的视角。
营养不良的老年人肠道菌群可能能够预测不良的临床结果，肠道微生物群及其与宿主的相互作用，可能成为辅助个性化治疗/预防干预的新兴目标，有助于优化传统疗法的疗效。
基于肠道菌群的干预
益生菌、粪菌移植等方法，可能通过调节肠道菌群，改善免疫功能，为衰老提供新的解决方案。
地中海饮食中的多酚因其抗炎、抗氧化和免疫调节作用，与肠道微生物群的复杂互作也日益受到重视，多酚化合物可能是抵御这些与年龄相关表观遗传变化的关键。未来有望通过多酚化合物调节肠道菌群，利用生物活性化合物的功能属性，巧妙地调节和重新调整与衰老相关的过程。
随着对肠道菌群的研究不断深入，这些都可能成为未来抗衰老领域的突破口。
主要参考文献
Kolobaric A, Andreescu C, Jašarević E, Hong CH, Roh HW, Cheong JY, Kim YK, Shin TS, Kang CS, Kwon CO, Yoon SY, Hong SW, Aizenstein HJ, Karim HT, Son SJ. Gut microbiome predicts cognitive function and depressive symptoms in late life. Mol Psychiatry. 2024 Apr 25.
Chen Y, Li J, Le D, Zhang Y, Liao Z. A mediation analysis of the role of total free fatty acids on pertinence of gut microbiota composition and cognitive function in late life depression. Lipids Health Dis. 2024 Feb 29;23(1):64.
Chen Y, Le D, Xu J, Jin P, Zhang Y, Liao Z. Gut Microbiota Dysbiosis and Inflammation Dysfunction in Late-Life Depression: An Observational Cross-Sectional Analysis. Neuropsychiatr Dis Treat. 2024 Feb 27;20:399-414.
Chen LA, Boyle K. The Role of the Gut Microbiome in Health and Disease in the Elderly. Curr Gastroenterol Rep. 2024 Apr 20.
Muñoz-Fernandez SS, Garcez FB, Alencar JCG, Bastos AA, Morley JE, Cederholm T, Aprahamian I, de Souza HP, Avelino-Silva TJ, Bindels LB, Ribeiro SML. Gut microbiota disturbances in hospitalized older adults with malnutrition and clinical outcomes. Nutrition. 2024 Jun;122:112369.
Wu YL, Xu J, Rong XY, Wang F, Wang HJ, Zhao C. Gut microbiota alterations and health status in aging adults: From correlation to causation. Aging Med (Milton). 2021 Jun 24;4(3):206-213.
Pereira, Q.C.; Fortunato, I.M.; Oliveira, F.d.S.; Alvarez, M.C.; Santos, T.W.d.; Ribeiro, M.L. Polyphenolic Compounds: Orchestrating Intestinal Microbiota Harmony during Aging. Nutrients 2024, 16, 1066.
Wang XM, Fan L, Meng CC, Wang YJ, Deng LE, Yuan Z, Zhang JP, Li YY, Lv SC. Gut microbiota influence frailty syndrome in older adults: mechanisms and therapeutic strategies. Biogerontology. 2024 Feb;25(1):107-129.
Wang Q, Xu J, Luo M, Jiang Y, Gu Y, Wang Q, He J, Sun Y, Lin Y, Feng L, Chen S, Hou T. Fasting mimicking diet extends lifespan and improves intestinal and cognitive health. Food Funct. 2024 Apr 22;15(8):4503-4514.
Wang Y, Qu Z, Chu J, Hun S. Aging Gut Microbiome in Healthy and Unhealthy Aging. Aging Dis. 2024 Apr 9.
