设计严谨，思路绝妙！这篇高级孟德尔随机化研究：药靶、共定位，发文一区（IF=8.9）！...

现在越来越多的学者在用孟德尔随机化高级方法发文，今天我们看的这篇这篇药靶孟德尔随机化，还用了共定位分析方法，亮点在于它的设计严谨，思路绝妙，一起看下去吧！

2024年4月21日，四川大学华西医院陈永平团队做了一项药靶孟德尔随机化研究，在期刊《Journal of CachexiaSarcopenia And Muscle》（医学一区，IF=8.9）发表了题为：“Systematic druggable genome-wide Mendelian randomization identifies therapeutic targets for sarcopenia”的研究论文，旨在通过整合三种肌肉减少症相关性状的成药基因组数据、转录组学数据、蛋白质组学数据和GWAS汇总数据来确定肌肉减少症的有效药物靶点。

本公众号回复“ 原文”即可获得文献PDF等资料

主要研究结果

1.研究设计

本研究使用的数据集为汇总数据。

首先，研究者从DGIdb数据库和Finan等人的研究中获得了2532个已知的可成药基因；
随后，利用来自人类血液和骨骼肌组织的eQTL/pQTL数据构建了可成药基因的eQTL/pQTL工具，过滤出位于编码序列上下游1mb范围内与可成药基因表达显著相关的独立遗传变异(作为IV) (cis)；
在孟德尔随机化分析中，研究者使用这些IV初步确定了肌肉减少症的潜在因果遗传变异；
研究者还采用贝叶斯共定位方法来检测共享的因果遗传变异；
最后，通过英国生物库GWASs的Phe-MR评估了确定的优先可成药基因的潜在副作用或其他适应症，并在相关数据库或网站上研究了它们的可成药性和临床开发能力。

2.可成药基因组

研究者从DGIdb v4.2.0中下载了3953个潜在的药物靶基因；
从Finan等人的研究中提取了4463个可成药基因。

为了确保所选的可药物基因既可靠，又更有可能成为有效的药物靶点，研究者进一步分析了2532个可成药基因，这些基因得到了两个来源的验证，并拥有由人类基因组命名委员会指定的正式名称。

3.肌少症相关性状的候选药物基因

我们将2532个潜在的可成药基因与人类血液和骨骼肌eQTL/pQTL数据集中的基因重叠，然后在重叠的可成药基因编码序列的两侧提取1Mb范围内的遗传变异。

经过IVs选择和质量控制，研究者：

从人类骨骼肌组织cis-eQTL中获得426个与419个可成药基因相关的SNP；
从人类血液cis-eQTL中获得3378个与1531个可成药基因相关的SNP；
从人类血液cis-pQTL中获得187个与187个可成药基因相关的SNP。

作为暴露于MR分析的IVs。

4.孟德尔随机化分析（MR）

接下来，研究者使用三个肌少症相关特征的GWAS汇总数据集对暴露进行了MR分析。

经过MR分析，发现骨骼肌eQTL、人类血液eQTL和人类血液pQTL中分别有205、393和79个可成药基因与肌少症(至少三个肌少症相关特征中的一个结果)存在潜在的因果关系。
经过多次校正，发现人类血液pQTL中21个可成药基因，人类血液eQTL中63个可成药基因，人类骨骼肌eQTL中67个可成药基因与肌少症存在因果关系。

为了使结果更加准确和有说服力，我们选择了至少存在于两个QTL数据集或至少两个肌少症相关性状中的可药物基因作为肌少症的潜在药物靶点。

最后，发现6个可成药基因(HP、EHMT2、HLA-DRA、MAP 3K3、NPC1和RXRA)与两种或多种肌少症相关性状存在因果关系；

11个可成药基因(MFGE8、COL15A1、AURKA、NQO1、CTSS、SMAD3、AKR1C2、SLC22A4、CTNNB1、ADAM17和LTB4R)与肌少症存在因果关系，来自两个或多个QTL数据集。

5.贝叶斯共定位分析

为了确定与肌少症相关性状具有共同遗传变异的候选药物靶点，进行了贝叶斯共定位分析，以验证MR分析中观察到的因果信号是否来自相同的遗传变异。

结果显示，6个潜在的可成药基因通过了共定位分析，并且存在于多个QTL数据集或肌少症相关性状中。

其中，HP、HLA-DRA和MAP 3K3与至少两个肌少症相关性状相关。

HP蛋白丰度(每增加1 SD)与较高的ALM 和较高的握力相关，表明肌肉减少症的风险降低。
骨骼肌组织中HLA-DRA的转录水平(每增加1 SD)与较低的ALM和较低的握力相关，表明肌肉减少症的风险增加。
骨骼肌组织中MAP 3K3的转录水平(每增加1个SD)与所有三个与肌少症相关的特征相关：更高的ALM，更高的握力，更快的步行速度，表明肌少症的风险降低。

此外，MFGE8、COL15A1和AURKA在不同的QTL数据集中进行了验证(图2B)。