编者
近日，福建医科大学研究团队仅用孟德尔随机化，结合NHANES和GWAS数据库发文二区，验证他汀类药物是糖尿病视网膜病变的危险因素，与各位做个分享！
相信大家都知道，高血糖会导致糖尿病（DM）。近年来，患上糖尿病的人数在全球范围内不断攀升，甚至有年轻化的趋势。由于糖尿病早期症状不明显，部分年轻人对糖尿病并不重视，甚至并不知道自己处于“糖前期” ，只以为太累了。
事实上，比糖尿病本身更影响生活的是它的并发症，糖尿病视网膜病变（DR）。简单来讲，我们的眼睛好比一个相机，视网膜是我们的底片。高血糖会阻塞视网膜内的微小血管，从而损害底片，导致患者视力下降，严重的会导致失明。
值得一提的是，他汀类药物作为糖尿病视网膜病变（DR）患者最常用的血脂控制药物之一 ，可能会影响血糖的控制。相较于轻微的血糖升高和心血管疾病，显然是后者的危害更大，因此在无替代药物的情况下，患者依旧只能使用他汀类药物。
2024年3月，福建医科大学的研究团队在《Journal of Translational Medicine》(医学二区，IF=7.4)发表了一篇题为：“Statins as a risk factor for diabetic retinopathy: a Mendelian randomization and cross-sectional observational study”的研究论文，该研究旨在验证他汀类药物使用与糖尿病视网膜病变之间的因果关系。
研究结果表明，糖尿病视网膜病变（DR）风险的显著增加与他汀类药物的使用存在因果关系，他汀类药物会增加糖尿病患者DR风险。这为他汀类药物在DR中的作用提供了新的见解。
主要研究结果
1、研究设计
从GWAS数据库提取与糖尿病视网膜病变（DR）相关的数据：
提取921个合格的表达数量性状位点(eQTL)数据进行孟德尔随机化（SMR）分析，
17个SNP最终被纳入IVW-MR分析，以调查他汀类药物与DR、NPDR和PDR之间的潜在因果关系。
在排除了不符合条件的参与者后，研究团队共纳入美国国家健康和营养检查调查（NHANES）数据库7569名糖尿病患者。
2、上调HMGCR基因的表达，可显著降低DR风险
孟德尔随机化研究表明，HMGCR表达上调与DR风险显著降低有因果关系（基于汇总数据的孟德尔随机化[SMR]分析：OR=0.66, 95% CI[0.52, 0.84]，p=0.00073；反方差加权孟德尔随机化[IVW-MR]：OR=0.54, 95% CI[0.42, 0.69]， p=0.000002)。
注：3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)是他汀类药物的靶向作用位点。
根据疾病严重程度，进一步分成NPDR（非增值DR）和PDR（增值DR）两个亚组，研究结果与先前一致。
3、服用他汀类药物的患者，DR风险显著增加
研究结果表明，相较于未服用他汀类药物的患者，服药的患者DR风险显著增加。
单因素分析结果初步显示，未服用他汀类药物的受试者发生DR的可能性显著降低(OR=0.36, 95% CI [0.26，0.50, p < 0.001)。
加权多元logistic回归分析结果显示，在调整其他协变量后，不服用他汀类药物与DR风险显著降低(OR=0.54, 95% CI [0.37, 0.79]， p=0.001)。
模型1：单因素分析模型；
模型2：调整了糖化血红蛋白水平、高血压患病率、糖尿病持续时间和酒精消费的多变量分析模型；、模型3：调整了糖化血红蛋白水平、高血压患病率、糖尿病持续时间、饮酒量、年龄和种族的多变量分析模型。
设计与统计学方法
一、研究设计
P（Population）参与者：美国国家健康和营养检查调查（NHANES）数据库符合条件的7569名糖尿病患者
E（exposure）暴露：他汀类药物
O（outcome）结局：糖尿病视网膜病变（DR）风险
S（Study design）研究类型：横断面研究
二、统计方法
1.统计软件：使用R（版本4.3.1）和SMR软件（版本1.3.1）进行所有的Mr分析[22,34,35]。横断面研究采用SPSS统计软件（美国芝加哥市23.0版）。
2.反方差加权孟德尔随机化(IVW-MR)：在存在异质性的情况下，采用乘法随机效应IVW-MR模型。
3.卡方检验：在单因素分析中，使用卡方检验来比较DR组和非DR组，并以“服用他汀类药物”的为对照组
4.加权多元logistic回归分析：在多因素分析中，调整协变量后，采用加权多元logistic回归分析评估他汀类药物使用状况对DR风险的影响。
5.MR-Egger检验：在IVW-MR方法的敏感性分析中，通过MR-Egger截距测试来评估多效性。
6.Cochran‘s Q检验：通过应用Cochran’s Q检验，评估了各种遗传变异的因果估计之间是否存在异质性，即他汀类药物与DR风险之间的因果关系。
7.Mr多向性残差和、离群值（MRPRESSO）检测：利用Mr多向性残差和和离群值（MRPRESSO）检测离群值SNP和水平多向性，并进一步剔除异常值。
8.依赖工具的异质性（HEIDI）检验：在SMR法的敏感性分析中，采用依赖工具的异质性（HEIDI）检验来检测暴露变量与结果变量之间的连锁不平衡（p<0.05为统计学意义）。
9.Bonferroni校正方法：由于本研究中存在多重检验，我们采用Bonferroni校正方法来校正SMR和IVW-MR结果的意义阈值。
10.亚组分析：根据疾病的严重程度，将DR患者分为NPDR和PDR两个亚组。
后记
为什么这个研究不能直接用观察性研究而选择增加孟德尔随机化？一是传统观察性研究并不能排除混杂因素的影响，二是孟德尔随机化不受环境因素的影响，不易受干扰。因此，在本项研究中，只有进行孟德尔随机化研究才能保持公正和随机。
本文的亮点也是非常明显的，结合大规模观测数据（NHANES）和MR的研究设计本身就具有优势，NHANES数据库具有全国代表性而MR研究可以论证因果。
最后总结，目前NHANES+MR的思路还算新颖，且发文量不算多，根据我们汇总的文章来看，NHANES+MR双阳的文章影响因子基本在5分以上。感兴趣的学友不妨尝试一下！
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