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Rdkit|分子3D构象生成与优化

RDKit是一款非常强大的分子信息学工具包，其中包含了分子3D构象生成与优化的功能。通过RDKit，您可以将一个分子的2D结构转化为3D结构，并进行能量最小化优化，得到最稳定的构象。

构象生成算法概述

• 基于距离（distance-based）
• 基于知识（knowledge-based）

下面是基本代码逻辑

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import Draw
from rdkit.Chem import AllChem

# 读入分子SMILES字符串
mol = Chem.MolFromSmiles('CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)O')

# 生成初始3D构象
AllChem.EmbedMolecule(mol)

# 进行能量最小化优化
AllChem.MMFFOptimizeMolecule(mol)

# 输出优化后的3D结构
print(Chem.MolToMolBlock(mol))

基于距离（distance-based）

传统的距离几何（Distance Geometry）法生成构象步骤：

• (1) 通过分子的连接表信息和一套规则，生成分子的连接边界矩阵（molecule’s distance bounds matrix ）
• (2) 使用三角形边界平滑算法（triangle-bounds smoothing algorithm），对边界矩阵进行平滑处理
• (3) 根据边界矩阵，随机产生一个距离矩阵。
• (4) 把产生的距离矩阵映射到三维空间中，并为每个原子计算坐标。
• (5) 对计算的坐标结果使用力场和边界矩阵进行粗略的优化。

这种方法虽然计算速度快，也能得到分子的三维坐标，但纯粹基于距离计算会导致部分结构的扭曲，也就是结果比较丑。想得到更好的结构，需要进行更细致的力场优化，比如再使用rdkit的通用力场（Universal Force Field，UFF）进行处理。

代码示例

mol = Chem.MolFromSmiles('CC1=CC=C(C=C1)NC2=C3C(=C(C=C2)NC4=CC=C(C=C4)C)C(=O)C5=CC=CC=C5C3=O')
m3d = Chem.AddHs(mol)
print(mol.GetNumAtoms(), m3d.GetNumAtoms())

距离几何算法生成3D结构

使用距离几何算法初始化3D坐标。

生成3D构象：AllChem.EmbedMolecule(mol, randomSeed, clearConfs, useExpTorsionAnglePrefs, useBasicKnowledge, …)

• mol：传入mol对象
• randomSeed：随机种子，方便结果重复
• clearConfs：清除已有构象，默认True
• useExpTorsionAnglePrefs和useBasicKnowledge两个参数即控制是否使用ETKDG，默认都为True

AllChem.EmbedMolecule(m3d, randomSeed=10, useExpTorsionAnglePrefs=False, useBasicKnowledge=False)
Draw.MolToImage(m3d, size=(250,250))

距离几何+ETKDG生成3D构象

生成3D构象：AllChem.EmbedMolecule()
先用距离几何初始化3D坐标，再使用ETKDG算法优化
参数同上，默认useExpTorsionAnglePrefs和useBasicKnowledge为True

AllChem.EmbedMolecule(m3d, randomSeed=10)
Draw.MolToImage(m3d, size=(250,250))

距离几何+ETKDG生成多构象

生成多个构象：AllChem.EmbedMultipleConfs(mol, numConfs, maxAttempts, randomSeed, clearConfs, pruneRmsThresh, useExpTorsionAnglePrefs, useBasicKnowledge, …)

其中numConfs控制了生成构象的个数。

• mol：mol对象
• numConfs：生成的构象数量
• maxAttempts：尝试生成构象的最多次数
• randomSeed：随机种子
• clearConfs：清除已有构象
• pruneRmsThresh：根据RMS进行合并
• ETKDG相关参数同上

cids = AllChem.EmbedMultipleConfs(m3d, numConfs=10)
print(len(cids))

获取某个构象GetConformer(id)
通过传入id获取指定构象

# 获取第n个构象
conformer = m3d.GetConformer(id=6)

# 将Conformer对象添加到Mol对象中
m3d.AddConformer(conformer)

将Conformer类转为Mol类

from rdkit import Chem

# 创建一个rdkit.Chem.rdchem.Mol对象
mol = Chem.MolFromSmiles('CCOCC')

# 创建一个新的rdkit.Chem.rdchem.Mol对象，通过复制已有的Mol对象
new_mol = Chem.Mol(mol)

# 创建一个新的rdkit.Chem.rdchem.Conformer对象
conformer = Chem.Conformer()

AllChem.EmbedMolecule(mol, randomSeed=1)

# 设置Conformer对象的原子坐标
for atom_idx in range(mol.GetNumAtoms()):
    position = mol.GetConformer().GetAtomPosition(atom_idx)
    conformer.SetAtomPosition(atom_idx, position)

# 将Conformer对象添加到新的Mol对象中
new_mol.AddConformer(conformer)

计算不同构象间的差异：AlignMolConformers(mol, RMSlist, …)

对同一分子不同的构象先进行重叠排列，再计算RMS（root mean square）值
RMSlist：用于接收RMS的列表，它由第一个构象与剩余9个构象依次比对产生。

rmslist = []

AllChem.AlignMolConformers(m3d, RMSlist=rmslist)

print(len(rmslist))
rmslist

也可以计算任意两个指定构象的RMS值GetConformerRMS(mol, confId1, confId2, atomIds, prealigned)

• confId1：第一个构象
• confId2：第二个构象
• atomIds：需要对比的原子，默认全部
• prealigned：构象是否已经对齐，默认False（没有时，函数会自动将它们对齐）

AllChem.GetConformerRMS(m3d, 1, 9, prealigned=True)

手动对齐

也可以使用AllChem.AlignMol()方法。这个方法需要两个参数，即待对齐的两个分子。

注意，AlignMol()方法会修改第二个分子的坐标，将其与第一个分子对齐。如果您想保留原来的分子，可以先复制一份再进行对齐。

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import AllChem

# 读取分子
mol1 = Chem.MolFromSmiles('CCO')
mol2 = Chem.MolFromSmiles('CC(=O)O')
AllChem.EmbedMolecule(mol1, randomSeed=1)
AllChem.EmbedMolecule(mol2, randomSeed=1)
# 对齐分子
AllChem.AlignMol(mol1, mol2)

# 打印对齐后的分子坐标
print(Chem.MolToMolBlock(mol2))

距离几何+ETKDG+MMFF生成3D构象

对距离几何产生的构象，进行ETKDG优化后，还可以继续使用MMFF94等力场进行优化。不过需要注意的是，MMFF力场中的原子类型编码采用了自身的芳香性模型，因此在使用MMFF相关方法后，分子的芳香属性（aromaticity flags）会改变。

使用MMFF94进行优化构象：MMFFOptimizeMolecule(mol, mmffVariant, maxIters, …)

• mmffVariant：可选"MMFF94"或"MMFF94s"，默认MMFF94
• maxIters：最多迭代次数，默认200

AllChem.EmbedMolecule(m3d, randomSeed=10)
AllChem.MMFFOptimizeMolecule(m3d)
Draw.MolToImage(m3d, size=(250,250))

距离几何+ETKDG+MMFF生成多构象

其实当使用ETKDG算法生成3D构象时，通常无需再使用MMFF94力场优化。如果执意要这么做，有一个方便的函数可以调用

使用MMFF94优化多个构象：MMFFOptimizeMoleculeConfs()
返回的结果是元组组成的列表，每个元组表示每个构象的收敛值和能量(not_converged, energy)。如果not_converged是0，则收敛，接近最稳态，否则没有到达最稳态。

res = AllChem.MMFFOptimizeMoleculeConfs(m3d)
res

多线程生成多构象

可以通过numThreads参数进行设置。

• EmbedMultipleConfs(mol, numThreads)
• MMFFOptimizeMoleculeConfs(mol, numThreads)
  • numThreads：默认为1，表示单进程执行。设置为0表示将会使用本机最大线程数执行。

cids = AllChem.EmbedMultipleConfs(m3d, numThreads=0)
res = AllChem.MMFFOptimizeMoleculeConfs(m3d, numThreads=0)