基于构效关系模型的药物设计（QSAR）

定量构效关系（QSAR，Quantitative Structure-Activity Relationship）分析是指利用理论计算和统计分析工具来研究系列化合物结构（包括二维分子结构、三维分子结构和电子结构）与其生物效应（如药物的活性、毒性、药效学性质、药代动力学参数和生物利用度等）之间的定量关系。
它是药物研究中的一个重要理论计算方法和常用手段。例如：

定量构效关系QSAR—揭示一组化合物的生物活性与其分子结构特征之间的相互关系，以数学模型表达和概括出量变规律，以此设计新的化合物
$活性 = f （分子或片断性质）$

3D-QSAR的基本流程

COMFA（Comparative Molecular Field Analysis）：比较分子场分析

基本假设：
药物与受体之间只有非键相互作用，没有形成共价键药物活性与立体场和（或）静电场的改变相关

COMSIA（Comparative Molecular Similarity Indices Analysis）：比较分子相似因子分析法

作为COMFA的拓展：
除立体场和静电场外，还考虑氢键场和疏水场，这两种作用对药物活性有重要影响改变分子场能函数，克服COMFA计算分子场时在某些格点出现显著变化的缺点由于力场考虑更全面，三维构效模型更优。
$A_{F, k}^q(j)=\sum_i w_{\text {probe,k }} w_{i k} e^{-\alpha r_{i q}^2}$

基于构效关系模型的药物设计（QSAR）

3D-QSAR的优缺点
√不必知道靶点的结构 ×预测仅限于由训练集包络的空间之内
√不必输入实验测定或理论计算的理化参 ×不能可靠地预测出原模型范围之外的数值取代基结构
√给出可视图易于解释QSAR结果 ×分析的准确性取决于采用的空间结构
√不限于研究相似分子结构，只须有相同的药效团以相似的方式与靶点作用
√可预测新分子的活性，而不必先合成

COMFA/COMSIA流程

以Imatinib类似物为例构建COMFA与COMSIA模型
数据集基本要求及基本处理

口化合物的活性值应跨越2-3个数量级
口化合物在不同数量级上分布均匀
口训练集分子数目最少为10个，一般15个或以上
口活性值转化为对数值，一般使用pIC50

设置默认路径：File--->Set--->Default Directory

分子准备

数据集优化：Tasks--->LigPrep模块

点击左侧分子目录，可选中优化后的分子，并显示在窗口

分子叠合：点击Tasks--->Structure Alignment--->Ligand Alignment，打开Ligand Alignment对话框

分子叠合方法概述：
Ligand Alignment，指基于柔性形状的分子叠合该方法用ConfGen进行配体构象搜索。之后由ConfGen生成的构象并选择与参考配体重叠最好的构象，依次与参考配体对齐；Common scaffold alignment（requires Phase license），指基于公共骨架的叠合，有三种模式：
①Largest common Bemis-Murcko scaffold使用包含完整环和连接环的1inkers的最大的公共骨架。勾选Use fuzzy matching（使用模糊匹配），表示将所有的非氢原子等同对待，但要区分键的类型（单键、双键、三键、芳香键）。
②Maximum common substructure使用所有配体中最大的公共子结构。这比Bemis-Murcko scaffold更普遍，因为它不限于环和linkers。
③SMARTS使用指定的SMARTS模式。可以将SMARTS模式输入或粘贴到文本框中，或者通过单击Get from selection从工作区原子选择中生成SMARTS模式。即我们可以自定义公共骨架进行叠合；如我们在工作区中通过按住Ctrl选择我们自定义的公、共骨架，然后点击Get from Selection按钮即可；

3D-QSAR模型构建：

step 1. 分子导入
点击Tasks—>输入qsar–>选择3D Field-Based，打开Field-Based QSAR面板

分子导入

导入分子

构建训练集和测试集

点击Build后，出现Build Field-Based Model

模型结果分析

√ $q^2$ （Cross-validated r2cv）：交叉验证系数，用于评价模型的主要参数
√ $q^2>0.50$ ：有统计显著性的预测模型
√ $q^2>0.4$ ：可以考虑使用该模型
√ $q^2<0$ ：模型预测能力低于以均值预测能力
此处，我们选择第4个模型进行后续分析

3DQSAR的统计参数

Column	Description
#Factors	偏最小二乘回归模型中的因子数。
SD	回归的标准差。这是拟合的活性值的RMS误差，分布在n-m-1个自由度（n个配体，m个PLS因子）上。
R^2	回归的标准差。这是拟合的活性值的RMS误差，分布在n-m-1个自由度（n个配体，m个PLS因子）上。
R^2 CV	回归的R值（决定系数）。例如，0.80的值意味着模型占观测活动数据方差的80%。R始终在0和1之间。
R^2 Scramble	使用扰乱活动构建的一系列模型的R平均值。衡量分子场能够拟合随机数据的程度。低值意味着模型不能拟合随机数据，但高值只意味着变量集相当完整，可以拟合任何东西。
Stability	模型预测对训练集组成变化的稳定性。最大值为1。高值表示模型对训练集中的遗漏不敏感。稳定性值低于R-值表示过度拟合。
F	模型方差与观测到的活动方差之比。模型方差分布在m个自由度上，活性方差分布在n-m-1个自由度（n个配体，mPLS因子）上。F的大值表明回归具有更大的统计学意义。
P	将F作为卡方分布的比率处理时的显著性水平。值越小表示置信度越高。P值为0.05意味着F在95%的水平上是显著的。
RMSE	测试集预测中的均方根误差。
Q^2	预测活动的Q值。直接类似于R平方，但基于测试集预测。如果误差的方差大于观察到的方差，Q可以取负值
Pearson-r	测试集预测活动与观察活动之间相关性的Pearson-r值。